[发明专利]一种他达拉非异构体的制备方法

说明书

本发明公开了一种他达拉非异构体的制备方法，属于药物合成技术领域。本发明的制备方法包括将他达拉非置于非质子强极性溶剂中，利用有机碱进行部分消旋得到异构体I；以L‑色氨酸为原料，通过四步反应全合成得到异构体II；将异构体II置于非质子强极性溶剂中，利用有机碱进行部分消旋得到异构体III；并对以上三个异构体进行了结构确证。本发明所提供的制备方法工序简单、收率高，后处理简单、易于纯化。

技术领域

本发明涉及药物合成技术领域，具体涉及一种他达拉非异构体的制备方法。

背景技术

他达拉非(Tadalafil)，化学名：(6R,12aR)-6-(1,3-苯并二恶茂-5-基)-2-甲基-2,3,6,7,12,12a-六氢化吡嗪并[1′,2′:1,6]吡啶并[3,4-b]吲哚-1,4-二酮，由美国礼来公司开发，商品名为希爱力(Cialis)，2002年11月，礼来公司的Tadalafil获欧盟批准用于ED的治疗，2003年2月首次在英国、瑞典、丹麦、德国及澳大利亚等多个国家上市；2003年11月，美国FDA批准Tadalafil用于治疗ED；2007年7月，获得日本PMDA的批准上市。

结构式如式1-1所示：

他达拉非的分子结构中有2个手性中心，含有3个异构体，其中有一个对映异构体Ⅱ，两个非对映异构体Ⅰ、Ⅲ，如式1-2所示：

式1-2他达拉非异构体结构式

以上三个异构体在他达拉非药物开发和验证当中尤为关键，在整个异构体风险控制中发挥了重要作用，能够有力地帮助研发和生产的完成。但目前针对以上异构体的制备方法存在着收率低、纯化难、工序复杂等问题，不能很好地满足研发和对照品的需求。

发明内容

为了克服现有技术的不足，本发明的目的在于提供一种他达拉非异构体的制备方法，该制备方法工序简单、收率高，后处理简单、易于纯化。

为解决上述问题，本发明所采用的技术方案如下：

一种他达拉非异构体I的制备方法，其是将他达拉非与非质子强极性溶剂在有机碱的条件下进行部分消旋，得到异构体I，如下式所示：

优选地，所述非质子强极性溶剂为DMF、DMSO、NMP中的一种或任两种以上的混合。

优选地，所述有机碱为DMAP、DBU、三乙胺中的一种或任两种以上的混合。

本发明还提供了一种他达拉非异构体II的制备方法，其包括以下步骤：

第一步，L-色氨酸与氯化试剂混合进行酯化反应，得到化合物1；

第二步，化合物1与3,4-亚甲基二氧苯甲醛在非质子性溶剂的条件下反应，得到化合物2；

第三步，化合物2与氯乙酰氯在无水四氢呋喃的条件下反应，得到化合物3；

第四步，化合物3与乙腈和甲胺水溶液反应，得到异构体II；

合成路线如下：

优选地，第一步反应中，氯化试剂为草酰氯、氯化亚砜中的一种或两种的混合。

优选地，第二步反应中，非质子性溶剂为乙腈、DMF、THF中的一种或任两种以上的混合。

优选地，第三步反应中，氯乙酰氯的滴加温度为-5～10℃。

优选地，第四步反应中，甲胺水溶液的浓度优选为30～40％。