[发明专利]制备匹多莫德所得杂质及其质量检测方法

说明书

本发明涉及一种制备匹多莫德的质量检测方法，用L‑硫代脯氨酸乙酯盐酸盐和L‑焦谷氨酸为反应物，依次通过游离、缩合、水解反应制得含匹多莫德的反应产物，其特征在于：所述反应产物通过高效液相色谱法测得所含化合物A的峰面积不大于0.1%且所含化合物B的峰面积不大于0.1%；化合物A具有如式Ⅴ所示的结构，化合物B具有如式Ⅵ所示的结构。本发明的制备匹多莫德的质量检测方法有利于生产过程中对药品质量进行控制。

技术领域

本发明提供一种制备匹多莫德时产生的杂质，以及使用这种杂质应用于质量分析的方法，属于化学合成技术领域。

背景技术

匹多莫德(Pidotimod)是20世纪80年代由意大利Poli industria chimca S.P.A公司研发，于1993年获准上市用于临床，是一种人工合成的免疫促进剂，其结构类似于二肽，其化学名称为(R)-3-(S)-[(5-氧代-2-吡咯烷基)羰基]-四氢-4-羧酸。它具有快速分布、排泄，在体内没有蓄积，耐受性好等优点，既能促进非特异性免疫反应，又可促进特异性免疫反应。目前，已在亚洲、欧洲、美洲等诸多个国家上市，主要用于通过对机体免疫功能的促进发挥显著的治疗细菌(肺炎球菌、大肠杆菌、绿脓杆菌、变形杆菌等)及病毒(流感病毒、单纯疱疹病毒、心肌炎病毒和门哥病毒等)感染的治疗；与抗菌药合用用于细胞免疫浓度受抑制反复发作的呼吸道感染、耳鼻喉科感染、泌尿系统感染等的治疗。其结构式如下：

合成匹多莫德通常采用的工艺方法是以L-硫代脯氨酸乙酯盐酸盐和L-焦谷氨酸为起始原料，经DCC缩合得到匹多莫德乙酯，最后水解得匹多莫德。该方法合成路线短，反应合理、操作简便，能耗低，反应溶剂易于回收，所用试剂成本低廉，收率为60％至64％，适用于工业化生产。通过上述工艺方法合成匹多莫德时，不可避免的会产生一些杂质。

任何影响药物纯度的物质统称为杂质。杂质的研究是药品研发的一项重要内容，它包括选择合适的分析方法，准确地分辨与测定杂质的含量并综合药学、毒理及临床研究的结果确定杂质的合理限度。这一研究贯穿于药品研发的整个过程，药品的杂质按其理化性质一般分为三类：有机杂质、无机杂质及残留溶剂。按照其来源，杂质可以分为工艺杂质(包括合成中未反应完全的反应物及试剂、中间体、副产物等)、降解产物、从反应物及试剂中混入的杂质等。按照其毒性分类，杂质又可分为毒性杂质和普通杂质等。杂质还可以按照其化学结构分类，如甾体、生物碱、几何异构体、光学异构体和聚合物等。有机杂质包括工艺中引入的杂质和降解杂质等，可能是已知杂质的或未知的、挥发性的或非挥发性的。由于这类杂质的化学结构一般与活性成分类似或具渊源关系，故通常有可称之为有关物质。

发明内容

本发明要解决的技术问题是，提供一种有利于生产过程中对药品质量进行控制的制备匹多莫德所得杂质，以及制备匹多莫德的质量检测方法。

本发明为解决上述技术问题提出的一种技术方案是：一种制备匹多莫德的质量检测方法，用L-硫代脯氨酸乙酯盐酸盐和L-焦谷氨酸为反应物，依次通过游离、缩合、水解反应制得含匹多莫德的反应产物，其特征在于：所述反应产物通过高效液相色谱法测得所含化合物A的峰面积不大于0.1％且所含化合物B的峰面积不大于0.1％；

所述化合物A具有如式Ⅴ所示的结构：

所述化合物B具有如式Ⅵ所示的结构：

如式Ⅰ所示的L-硫代脯氨酸乙酯盐酸盐和如式Ⅱ所示的L-焦谷氨酸，在二氯甲烷中，滴加氢氧化钠溶液进行游离反应，再加入缩合剂进行酰胺缩合反应生成如式Ⅲ所示的匹多莫德乙酯，然后通过在二氯甲烷中、滴加碱进行水解反应制得含如式Ⅳ所示的匹多莫德的反应产物，反应式如下：

上述缩合剂是二环己基碳二亚胺、N，N’-二异丙基碳二亚胺或1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐。