[发明专利]葡萄藤戊素衍生物、其制法以及药物组合物与用途

说明书

本发明公开了一类具有抗炎活性的葡萄藤戊素(Amurensin H)衍生物、其制法及其抗炎活性。具体涉及到一类如通式(I)、(II)和(III)所示的3,4‑二芳基苯并呋喃衍生物和3,4‑二芳基苯并二氢呋喃衍生物及其医学上可接受的盐。公开了该类化合物单体或药用组合物在制备炎症免疫相关疾病治疗药物或保健品中的应用。

技术领域

本发明涉及生物医药领域，具体涉及到一类葡萄藤戊素衍生物或其医学上可接受的盐、含有这些衍生物的药用组合物及其在炎症免疫相关疾病的临床治疗中的应用。

背景技术

以活性天然产物为基础研发新药，是现代药物研发的重要途径之一。天然产物具有来源广泛、毒性低和副作用小等特点。从传统中草药中发现具有显著活性的天然先导化合物，通过结构修饰，结合系统的体内外活性测试以及成药性综合评价，从中寻找安全高效的候选化合物作为临床上有用的原型药物，是药物研究开发的重要方向。低聚茋类化合物是一类由二苯乙烯单体以不同方式聚合而成的结构复杂、具有多种生物活性的天然产物，主要分布于葡萄、买麻藤科、龙脑香科、豆科、莎草科、芍药科等植物中。不同结构的二苯乙烯单体聚合方式和聚合度不同，所形成的低聚茋类天然产物呈现出丰富多样的结构类型，与此相适应，目前发现的低聚茋类化合物也表现出了多种多样的生物活性，包括抗氧化、抗炎、抗菌、抗肿瘤、抗病毒以及抗老年痴呆等方面的活性。近10年来，由于分离和结构鉴定技术的不断发展，越来越多结构复杂的、具有显著生物活性的低聚茋类化合物被分离和鉴定，使得低聚茋类化合物的研究在结构和活性方面均获得了较大的发展。尤其在生物活性研究方面，不仅发现了更多结构复杂的具有不同活性的化合物，而且发现该类化合物在更多方面表现出显著的生物活性，如β-分泌酶抑制活性、抗流感病毒活性，抗疱疹病毒(HSV)活性等。不断发现的新的活性表明,该类化合物在药物开发利用方面具有极大的潜力，从而使得低聚茋类化合物受到了更为广泛的关注，目前已经发展成为天然产物研究的热点之一。尤其是其中二聚体类化合物，其活性普遍强于单体二苯乙烯类化合物，分子量介于400-600之间，具有开发成药物的巨大潜力。近年来，二苯乙烯二聚体类化合物的全合成一直是研究的热点之一，并取得了较大进展，主要的二聚体结构骨架，包括苯并呋喃结构，茚型结构以及二芳基[3.2.1]辛烷结构的全合成研究均取得了突破性进展，为二聚体类化合物的研究开发提供了保障。但是，除了分离鉴定获得天然产物之外，对活性低聚体类化合物(尤其是二聚体类)进行系统的结构修饰和构效关系研究仍然是一个全新的研究领域，迄今为止，文献中相关研究报道较少。苯并呋喃型和苯并二氢呋喃型二苯乙烯二聚体衍生物是二聚体类化合物中数量最多的天然产物，也是其中活性最为显著的一类化合物。本研究对该类化合物进行了系统的衍生物合成、抗炎活性测试和构效关系研究，获得了一系列新结构的、NO抑制活性及抗炎活性较强的二苯乙烯二聚体衍生物。本发明对开发利用该类化合物有重要意义。

发明内容

本发明要解决的技术问题是，提供一类新结构3,4-二苯基苯并呋喃或3,4-二苯基苯并二氢呋喃类化合物及其衍生物，其制法、药物组合物与用途。

本发明技术方案的第一方面提供一种如通式(I)、(IA)、(IAa)、(IB)、(IBa)，(II)、(IIA)、(IIAa)、(IIB)、(IIBa)及(III)、(IIIA)、(IIIAa)所示的新结构3,4-二苯基苯并呋喃或3,4-二苯基苯并二氢呋喃类化合物及其衍生物。

本发明技术方案的第二方面提供一种药物组合物，其中包括至少一个如通式(I)、(IA)、(IAa)、(IB)、(IBa)，(II)、(IIA)、(IIAa)、(IIB)、(IIBa)及(III)、(IIIA)、(IIIAa)所示的3,4-二苯基苯并呋喃或3,4-二苯基苯并二氢呋喃类化合物、及其药学上可接受的盐和制药领域中常用的载体。

本发明技术方案的第三方面提供如通式(I)、(IA)、(IAa)、(IB)、(IBa)，(II)、(IIA)、(IIAa)、(IIB)、(IIBa)及(III)、(IIIA)、(IIIAa)所示的3,4-二苯基苯并呋喃或3,4-二苯基苯并二氢呋喃类化合物及其药学上可接受的盐，在制备用于预防、治疗和辅助治疗各种炎症免疫疾病的药物中的应用。