[发明专利]一种具有还原响应的羧基修饰的介孔二氧化硅纳米粒的制备及其用途

说明书

技术领域

本发明涉及介孔二氧化硅纳米粒子，属于医药技术领域，具体地涉及一种具有还原响应的羧基修饰的介孔二氧化硅纳米粒的制备及其用途。

背景技术

药物控制释放系统可以实现药物在病灶部位的靶向释放,提高药效, 降低药物的毒副作用。理想的药物控制释放系统要求负载的药物在到达目标病灶部位之前零释放,到达目标靶向以后才释放出来。

介孔二氧化硅纳米粒子(MSNs)在药物传递系统、催化与吸附、蛋白质分离等方面具有广泛的应用，尤其在药物传递系统中显示出不可比拟的优点：具有大的比表面积(＞900m²/g)和比孔容(＞0.9cm³/g)，可调节的孔径(2～10nm)，可控制的形态和可修饰的表面，可以在介孔通道内或在介孔表面负载各种药物，并可对药物进行可控的载药与药物释放，最终可以实现对组织的靶向。因此，介孔二氧化硅纳米粒子在药物缓控释系统中得到越来越多的重视，并具有广阔的应用前景。

细胞内部主要有谷胱甘肽(GSH/GSSH)、硫氧还原蛋白(TrxSS/TrxSH) 和烟酰胺腺嘌呤二核苷酸磷酸(NADPH/NADP⁺)三种氧化还原系统，其中，谷胱甘肽浓度最高，并且细胞内的谷胱甘肽浓度比细胞外的浓度高1000 倍，同时由于肿瘤组织氧气缺乏，与正常的细胞组织相比，部分癌症细胞中的谷胱甘肽浓度更高。而双硫键是常用的共价键，可以在体内血液循环的过程中稳定存在，但在一定浓度的还原型谷胱甘肽溶液中或在其他硫醇还原物的作用下，双硫键构象发生变化，双硫键断裂，基于以上各种特性，将具有氧化还原性的双硫键嫁接在介孔二氧化硅纳米载药系统上，利用细胞内外氧化还原电势的差异，可以制备具有氧化还原刺激响应性的MSN药物释放系统，达到治疗癌症的效果。

中国发明专利申请(申请公布号：CN107055553A，申请公布日： 2017-08-18)公开了一种巯基羧基双重修饰的介孔二氧化硅纳米颗粒及其制备方法，具体的制备方法为：(1)巯丙基修饰的介孔二氧化硅纳米颗粒的制备；(2)巯基羧基双重修饰的介孔二氧化硅纳米颗粒的制备。其产品的平均粒径为50～200nm。通过巯基修饰，可共价载药，制备具有氧化还原相应的介孔二氧化硅载药体系，有效的控制药物的释放，通过羧基电荷作用，可提高弱碱性药物载药量，在低pH下释放快，可降低药物多正常组织的毒副作用。

然而上述公开文件中的巯基修饰是单纯的孔内修饰，孔内修饰的巯基主要有两点用途，其一是为了共价载药如载6-巯基嘌呤带有巯基之类的药物，但这类连接方式会有较大的局限性，其二是为了将巯基功能化成二硫键，但此时二硫键修饰后孔径会更进一步减小，从而会进一步地减小载药量。

发明内容

为解决上述技术问题，本发明采用直接将二硫键主要修饰在孔外的方式，提供了一种具有还原响应的羧基修饰的介孔二氧化硅纳米粒的制备及其用途。

为实现上述目的，本发明公开了一种具有还原响应的羧基修饰的介孔二氧化硅纳米粒的制备方法，它包括如下步骤：

1)制备巯基修饰的介孔二氧化硅纳米粒的乙醇溶液；

2)制备二硫键氨基修饰的介孔二氧化硅纳米粒，包括如下步骤：

2.1)制备二硫键氨基修饰的吡啶：取2,2’-二硫二吡啶超声分散至甲醇中，再在搅拌状态下加入醋酸形成无色透明溶液；取半胱胺盐酸盐溶解到甲醇中形成半胱胺盐酸盐溶液，再将半胱胺盐酸盐溶液滴加到所述无色透明溶液中，溶液立即变成黄绿色，室温反应一段时间后，除去甲醇得到黄色油状物，所述黄色油状物经纯化处理，得到二硫键氨基修饰的吡啶白色颗粒物，干燥备用；

2.2)制备二硫键氨基修饰的介孔二氧化硅纳米粒：取步骤1)制备得到的所述巯基修饰的介孔二氧化硅纳米粒的乙醇溶液进行超声分散，得到分散均匀的巯基修饰的介孔二氧化硅纳米粒溶液，取等质量的步骤2.1)制备得到的所述二硫键氨基修饰的吡啶超声分散至乙醇中得到分散均匀的二硫键氨基修饰的吡啶溶液，再在室温搅拌下，将二硫键氨基修饰的吡啶溶液滴加至巯基修饰的介孔二氧化硅纳米粒溶液中，溶液逐渐变成黄色，室温搅拌24～36h，离心分离、乙醇洗涤再分散至乙醇中得到二硫键氨基修饰的介孔二氧化硅纳米粒的乙醇溶液；