[发明专利]一种多西他赛胶束-凝胶的制备和应用

说明书

本发明属于医药技术领域，具体涉及多西他赛胶束‑凝胶的制备，该多西他赛胶束‑凝胶可以显著增强多西他赛的缓释效果。本发明提供了一种多西他赛胶束‑凝胶，该多西他赛胶束‑凝胶以重量百分含量计包括：多西他赛0.35％‑0.47％，载体F127为64.70％‑68.75％，载体HS15为11.76％‑17.64％，F68为11.76％‑17.64％。先将F127和HS15利用薄膜分散法制备多西他赛载药胶束，提高了药物水溶性，在此基础上，利用F127和F68的温敏性将其制成温敏性凝胶。本发明的制备方法简单，形成的凝胶制剂呈不规则网状结构，使得胶束可以分布在孔径中，形成药物的储库结构，药物的体外释放与市售制剂相比，有更强的缓释作用。

技术领域

本发明属于医药技术领域，具体涉及多西他赛胶束-凝胶的制备，该多西他赛胶束-凝胶可以显著增强多西他赛的缓释效果。

背景技术

多西他赛(docataxel)化学名:2aR-(2aα,4β,4aβ,6β,9α,(αR′,βS′),11α,12α,12aα,12bα)-β-(1,1-二甲基乙氧基羰基)氨基-α-羰基苯丙酸12b-乙酰氧-12-苯甲酰氧-2a,3,4,4a,5,6,9,10,11,12,12a,12b-十二氢-4,6,11-三羟基-4a,8,13,13-四甲基-5-氧代-7,11-亚甲基-1H-环癸五烯并(3,4)苯并(1,2-b)氧杂丁环-9-基酯(结构式如下)，分子式：C43H53NO14，分子量:807.88。多西他赛为白色或类白色结晶粉末。几乎不溶于水，可溶于无水乙醇，易溶于二氯甲烷。多西他赛临床主要用于治疗晚期乳腺癌、卵巢癌、非小细胞肺癌，对头颈部癌、小细胞肺癌；对胃癌、胰腺癌、黑色素瘤等也有一定疗效。

多西他赛不溶于水，是典型的低溶解性、高渗透性BCSⅡ类化合物，因此提高药物的水中溶解度是提高生物利用度的关键。多西他赛市售制剂是一种注射剂，使用吐温-80作为增溶剂，但是，吐温-80可引起超敏、骨髓抑制、体液潴留和指甲毒性等不良反应。

F127和HS15是两亲性聚合物片段，达到临界胶束浓度后，可以在水溶液中聚合成核-壳结构，中间的疏水性空间可以将疏水性药物多西他赛包载在其中，增加药物的水溶性，但是仅通过这种包载的方式提高药物的水溶性，通过静脉注射的方式给药，依然存在药物全身分布导致全身正常器官受到损害的可能。然而，利用物理靶向的方式将药物聚集在肿瘤部位，可以在很大程度上降低药物的毒副反应。F127在一定的浓度范围内可以形成温度敏感性凝胶，F68可以调节凝胶的转变温度，其胶凝温度随着F127浓度的增大而降低，F68相反。利用凝胶的这种温度敏感性，采用瘤内注射的给药方式，使得凝胶可以在给药部位迅速胶凝成流动性很差的凝胶状态，从而在给药部位形成药物的储库，实现药物在肿瘤部位的缓控制释放，延长药物与肿瘤组织的接触时间，增强药物的抗肿瘤效果，同时可以减少药物在全身正常组织内的分布，降低毒副反应，减少对人体正常组织的伤害。

但是，F127和F68形成的凝胶对脂溶性药物的载药量很低，所以需要通过一定的方法先提高脂溶性药物的水溶性，从而增加药物的浓度。

发明内容

本发明的目的在于提供一种制备工艺简单、药物载药量高、并能显著提高多西他赛水溶性和延长药物释放时间的载药胶束-凝胶剂型。

本发明是通过如下方案实现的：

本发明提供了一种多西他赛胶束-凝胶，所述的胶束-凝胶包含多西他赛和载体，所述的载体包含F127、HS15和F68，此外，还可加入其它药物活性成分，与多西他赛一起被载入凝胶载体中，如d-alpha-生育酚琥珀酸聚乙二醇酯(TPGS)等具有P-糖蛋白抑制效应的增敏剂。

本发明提供了一种多西他赛胶束-凝胶，该多西他赛胶束-凝胶以重量百分含量计包括：多西他赛0.35％-0.47％，载体F127为64.70％-68.75％，载体HS15为11.76％-17.64％，F68为11.76％-17.64％。