[发明专利]新型3,5-二取代1H-吲哚衍生物及其合成与应用

说明书

本发明公开了一种新型3,5‑二取代1H‑吲哚衍生物及其合成与应用，它的结构式如式11所示，式中，R选自卤素、C₁～C₆甲基、C₁～C₆甲氧基、‑OH、‑COOH、‑SO₃H或‑SO₂NH₂。本发明还提供了制备该化合物的方法，该方法共八步，每步反应产率均高于60％，且其中四步反应产率都高于90％，本发明所有化合物纯度均大于95％，符合后期抗肿瘤细胞活性测试所需纯度。本发明制备得到的化合物11a‑11h对胰腺癌细胞株BxPC‑3均具有较好的抑制活性，其中式11e所示化合物的活性最好，IC₅₀高达2.28μmol/L，且该化合物对人正常细胞几乎无毒副作用。

技术领域

本发明涉及一种新型3,5-二取代1H-吲哚衍生物及其合成与应用。

背景技术

癌症是除心血管疾病的第二大死因，就全球范围而言，近六分之一的死亡是由癌症造成。近年来癌症的发病率和死亡率仍在不断攀升，2015年我国约有429.2万新发恶性肿瘤病例和281.4万死亡病例，分别占全球新发病例的近22％和死亡病例的27％。

目前临床治疗恶性肿瘤的常用药物主要包括传统的细胞毒类药物，如阿霉素、5-氟尿嘧啶、环磷酰胺等，以及靶向药物，如索拉菲尼、吉非替尼、克唑替尼等。尽管这些药物在多种肿瘤治疗中发挥较好的临床疗效，但细胞毒类药物因普遍存在毒性大，患者耐受性差等缺点在临床使用中受到了一定限制；靶向药物通常也因个体差异大、耐药现象严重等不足不能达到令人十分满意的临床疗效。

鉴于此，开展新型抗肿瘤药物研究仍是全球新药开发任务的重点任务之一。

发明内容

为了解决上述问题，本发明提供了一种新型3,5-二取代1H-吲哚衍生物及其合成与应用。

本发明提供了一种式11所示的化合物、或其立体异构体、或其药学上可接受的盐、或其溶剂合物、或其前体药物、或其代谢产物：

式中，R选自卤素、C₁～C₆甲基、C₁～C₆甲氧基、-OH、-COOH、-SO₃H或-SO₂NH₂。

优选地，所述R取代基的位置为式11所示化合物的3位取代或4位取代。

优选地，所述R选自卤素、C₁～C₄甲基或C₁～C₄甲氧基。

进一步优选地，所述化合物的结构为：

本发明提供了一种制备前述化合物的方法，它包括以下步骤：

(1)将POCl₃加入DMF中，搅拌0.5h，加入式1所示化合物，制得式2所示化合物；

(2)将式2所示化合物、二碳酸二叔丁酯、4-二甲氨基吡啶加入到四氢呋喃中，制得式3所示化合物；

(3)依次将式3所示化合物、NaBH₄加入甲醇中，淬灭，制得式4所示化合物；

(4)依次将式4所示化合物、二氯亚砜加入到DCM中，反应1.5h，淬灭，制得式5所示化合物；

(5)将式5所示化合物、式6所示化合物、K₂CO₃加入DMF中，制得式7所示化合物；