[发明专利]含有4-羰氧基哌啶基的氨磺酰基苯甲酰胺类化合物及其制备方法

说明书

本发明涉及式(I)所示氨磺酰基苯甲酰胺类化合物，其制备方法和医药用途以及以其为有效成分的抗乙肝药物组合物。更具体地讲，本发明涉及一类含有4‑羰氧基哌啶基的氨磺酰基苯甲酰胺类化合物，其中，X₁‑X₅代表H或F，Y代表C₁‑C₆‑烷基、OC₁‑C₆‑烷基或各种含N片段。

技术领域

本发明属于医药化学领域，涉及具有抗乙型肝炎病毒活性的氨磺酰基苯甲酰胺类化合物及其制备方法，以及含有它们的抗乙肝药物组合物；更具体地说，本发明涉及一类含有4-羰氧基哌啶基的氨磺酰基苯甲酰胺类化合物。

背景技术

慢性乙型肝炎病毒(HBV)感染是全球重大公共卫生问题。据估计，HBV的感染率约占全球人口的5％，每年死于HBV感染及其相关性肝脏疾病者约100万例。目前临床用抗HBV感染药物包括干扰素(免疫调节剂)核苷类药物(聚合酶抑制剂)。尽管这些药物可明显降低病毒载量并防止肝脏疾病的进展，但不能治愈HBV感染。因此，发现和开发具有全新作用机制的抗HBV药物是多年来该领域的研究热点。

值得庆幸的是，近年来人们在新型抗HBV药物的研发方面已取得显著进展。包括进入抑制剂(entry inhibitor)和病毒衣壳组装抑制剂(nucleocapsid inhibitor)等在内的若干具有不同作用机制的抗HBV候选物目前处于临床试验阶段，有望不久的将来用于临床治疗HBV感染。

病毒衣壳组装抑制剂通过靶向作用于病毒核衣壳和错误导向衣壳组装而抑制HBV的复制和病毒体的产生(Journal of Virology，2017,91：e00519-17)。迄今公开报道的病毒衣壳组装抑制剂包括杂芳基二氢嘧啶类化合物(HAP，如GLS4)、氨磺酰苯甲酰胺类化合物(SBA，如ENAN-34017)、苯丙烯酰胺类化合物(PPA，如AT-130)和苯甲酰胺类化合物(BA，如BA-38017)等。

2017年，美国NOVIRA制药公司(US2017/0182021A1)公开了具有以下通式[A]的氨磺酰基苯甲酰胺类化合物:

并对通式中的各取代基进行了广泛的定义，但磺酰胺片段中的氮杂环上的其中一个取代基必需含有游离羟基。

通式[A]中的优秀代表物是目前处于II期临床研究阶段的NVR3-778(结构未公开)，我们推测其可能的结构如下所示(US 2017/0114018A1)。据报道，NVR3-778对健康志愿者和慢性HBV患者显示良好的安全性和耐受性(Hepatology，2014,60,1279A；Hepatology，2015,62,1385A-1386A)。遗憾的是，NVR3-778相关的其他药效学及药理学资料未见公开。

我们实验室合成了NVR3-778，并对其进行了相关研究。结果发现，NVR3-778对2.2.15细胞HBV DNA仅表现出中等程度的抑制活性(IC₅₀：0.22μM)，其选择性指数较低(SI：26.6)。因此，对NVR3-778进行科学的结构修饰以改善其抗HBV活性及提高选择性指数，进一步发挥其抗病毒疗效具有重要的临床价值。

为了克服上述现有技术所存在的缺陷，本发明人进行了广泛的研究，用各种取代酯基替代NVR3-778中哌啶环上的羟基，设计合成了一系列氨磺酰基苯甲酰胺类化合物，并测定了它们的体外抗HBV活性和细胞毒性。最终发现，不同于以往文献报道的含有4-羰氧基哌啶基的氨磺酰基苯甲酰胺类化合物具有意想不到的强抗HBV活性，与NVR3-778相比，具有更加优越的抗HBV活性和选择性指数。

发明内容

本发明的目的是提供一类由通式(I)表示的氨磺酰基苯甲酰胺类化合物或其药用盐，