[发明专利]一种头孢呋辛酯片剂组合物及其制备方法

说明书

本发明属于医药中间体领域，具体涉及一种头孢呋辛酯片剂组合物及其制备方法，其步骤如下：将((6R，7R)‑7‑[2‑(2‑氨基‑4‑噻唑基)‑2‑(甲氧亚氨基)乙酰氨基]‑3‑[[(1‑甲基‑1H‑四唑‑5‑基)‑硫]甲基]‑8‑氧代‑5‑硫杂‑1‑氮杂双环[4.2.0]辛‑2‑烯‑2‑甲酸和AE‑活性酯加入到水与水溶性有机溶剂的混合溶剂中；调节pH值为5.5～7.5后，在保温条件下进行酰化反应；反应结束后进行萃取，有机相通过减压蒸馏回收；用盐酸调节水相的pH值后，析晶，制得头孢呋辛酯片。本发明反应较温和，为酸性和偏中性环境，对头孢吡肟的影响较小，较易控制，减少了其降解和开环的几率，增加了最终产品的纯度，提高了头孢吡肟的产率，使头孢吡肟的质量得以提高，HPLC检测纯度高于99.5％。

技术领域

本发明属于医药中间体领域，具体涉及一种头孢呋辛酯片剂组合物及其制备方法。

背景技术

塞肟唑头孢又名头孢甲肟(cefmenoxime)，为近乎于白色或近乎于黄色结晶粉末，也称为″头孢噻肟四唑″″头孢氨噻肟唑″″塞肟唑头孢″″氨头孢呋辛酯片菌素″″倍司特克″或″CMX″，是一种第三代头孢菌素，属于为半制备抗生素。化学式为C16H17N9O5S3，分子量为511.55800，易溶于二甲亚砜，难溶于水或甲醇，几乎不溶于乙醇或丙酮。头孢菌素类广谱抗生素，对革兰阴性菌活性强，对β-内酰胺酶很稳定，须注射给药。临床用于敏感菌所致呼吸道感染、泌尿道感染、女性生殖器官感染、胆道感染、腹膜炎、外科、妇科和五官科疾病感染等。

头孢吡肟是一种热不稳定且水溶性很大的中性内盐，头孢吡肟存在羧基负离子，与水溶液中的质子发生结合，促使水的电离平衡产生更多的碱性离子而使溶液呈弱碱性，然而其在弱碱性条件下容易发生降解和开环等反应，导致含量下降，杂质增多。故在制备过程中，减少头孢吡肟的降解和开环，减少杂质的生成对于提高产品的质量有很大帮助。

发明内容

本发明的目的是提供一种头孢呋辛酯片剂组合物及其制备方法，有效地减少了头孢吡肟降解开环的几率，提高了产品质量。

所述的头孢呋辛酯片的制备方法，包括如下步骤：

(1)将((6R，7R)-7-[2-(2-氨基-4-噻唑基)-2-(甲氧亚氨基)乙酰氨基]-3-[[(1-甲基-1H-四唑-5-基)-硫]甲基]-8-氧代-5-硫杂-1-氮杂双环[4.2.0]辛-2-烯-2-甲酸和AE-活性酯加入到水与水溶性有机溶剂的混合溶剂中，得到反应液；

(2)调节反应液的PH值为5.5～7.5后，在保温条件下进行酰化反应；

(3)酰化反应结束后进行萃取，有机相通过减压蒸馏回收；

(4)用盐酸调节水相的PH值后，析晶，制得头孢呋辛酯片。

步骤(1)所述的混合溶剂中，水与水溶性有机溶剂的体积比为1∶3～6。

步骤(1)所述的(6R，7R)-7-[2-(2-氨基-4-噻唑基)-2-(甲氧亚氨基)乙酰氨基]-3-[[(1-甲基-1H-四唑-5-基)-硫]甲基]-8-氧代-5-硫杂-1-氮杂双环[4.2.0]辛-2-烯-2-甲酸和AE-活性酯的摩尔比是1∶1.1～1.5，(6R，7R)-7-氨基-3-[(1-甲基-1-吡咯烷)甲基]头孢-3-烯-4-羧酸盐酸盐简称7-MPCA。

步骤(1)所述的水溶性有机溶剂为非质子化极性溶剂和/或醇类溶剂，非质子化极性溶剂为二甲基甲酰胺、二甲基乙酰胺或二甲亚砜；醇类溶剂为甲醇、乙醇、异丙醇或丁醇。当为两种溶剂的组合时，非质子化极性溶剂和醇类溶剂的体积比为1∶1.5～3。

步骤(2)所述的酰化反应时间为2～6h，酰化反应温度为0～30℃。

步骤(2)的PH值调节剂为三乙胺、碳酸氢钠、碳酸钠或氢氧化钠。