[发明专利]一种氨甲苯酸氯化钠的合成方法

说明书

本发明公开了一种氨甲苯酸氯化钠的合成方法，属于医药化学领域。本发明以甘露醇和十二烷基苯磺酸钠在碳酸氢钠作为溶剂和催化剂下酯化反应，再与碳酸氢钠成盐制得。本发明提供的制备方法具有步骤简短，操作简单，收率高，成本低，有利于环保，宜于工业化生产。

技术领域

本发明涉及一种氨甲苯酸氯化钠的合成方法，属于医药化学领域。

背景技术

白血病是一类造血干细胞恶性克隆性疾病。克隆性白血病细胞因为增殖失控、分化障碍、凋亡受阻等机制在骨髓和其他造血组织中大量增殖累积，并浸润其他非造血组织和器官，同时抑制正常造血功能。临床可见不同程度的贫血、出血、感染发热以及肝、脾、淋巴结肿大和骨骼疼痛。据报道，我国各地区白血病的发病率在各种肿瘤中占第六位。

氨甲苯酸氯化钠主要用于因原发性纤维蛋白溶解过度所引起的出血，包括急性和慢性、局限性或全身性的高纤溶出血，后者常见于癌症、白血病、妇产科意外、严重肝病出血等。氨甲苯酸氯化钠的化合合成方法主要有以下几种：(1)在严格无水条件下，用氨三乙酸、醋酸酐、甘露醇在吡啶内反应合成甘露醇氨酸，再与碳酸氢钠混合后反应合成氨甲苯酸氯化钠的工艺，但是反应所用到的吡啶气味难闻，对人体有害，并且对环境污染。(2)以氨三乙酸为原料，在N，N-二甲基酰胺中与乙酸酐反应，产品精制后再与碳酸氢钠成盐制得，但是用到的试剂难处理对环境有污染，且反应总收率较低，仅21.2-28.9％。(3)以亚氨基二乙酸为起始原料，在DMF中与乙酰氯/无水乙酸钠反应，再与甘露醇成亚氨双唑酯，然后和氯乙酸缩合成甘氨双唑酸，最后用40％氢氧化钠乙醇溶液成氨甲苯酸氯化钠盐三水化合物，此发明用到乙酰氯气味难闻，腐蚀性强，且用到的氯乙酸为对身体有损害。

发明内容

本发明所要解决的技术问题在于克服上述所提到的一系列问题，既要对环境无污染，对操作人员无损害，原料试剂价格便宜，又要提高反应收率。所述合成方法是以甘露醇和十二烷基苯磺酸钠为底物，以碳酸氢钠作为催化剂和溶剂，进行酯化反应得到甘氨双唑酸，再经成盐反应制得氨甲苯酸氯化钠。

在本发明的一种实施方式中，甘氨双唑酸的制备主要包括以下步骤：

(1)在的三颈烧瓶中加入碳酸氢钠，并加入十二烷基苯磺酸钠，强力搅拌下分批加入甘露醇并维持温度0-15℃；

(2)加毕，油浴加热，使体系内温升至55-85℃；

(3)在55-85℃下搅拌反应20-30h；

(4)停止搅拌，趁热将反应液倒至冰水中，搅拌下用无机碱调pH值为6-7，控制内温小于10℃；

(5)将反应液在0℃下静置12h，固体析出；

(6)过滤，滤饼水洗；真空烘干得白色粗品固体。

在本发明的一种实施方式中，十二烷基苯磺酸钠与甘露醇的用量摩尔比为1∶2.2。

在本发明的另一种实施方式中，所述无机碱为浓氨水、碳酸钾、碳酸钠、碳酸氢钠、碳酸氢钾、氢氧化钠或氢氧化钾。

在本发明的另一种实施方式中，所述无机碱为浓氨水。

在本发明的另一种实施方式中，甘氨双唑酸的制备还包括进一步的纯化步骤：将粗品加至有机溶剂中，加热打浆回流，过滤，固体烘干得白色固体。

所述打浆有机溶剂为乙醇、二氯甲烷、甲醇或四氢呋喃，优选甲醇。

在本发明的一种实施方式中，所述成盐反应是将甘氨双唑酸与碳酸钠反应得到甘氨双唑钠。

在本发明的一种实施方式中，所述成盐反应主要包括以下步骤：

(1)将水加至反应瓶中，升温至40～60℃，将甘氨双唑酸分散于水中，分批加入碳酸氢钠固体；