[发明专利]环状α-N-保护氨基酯形成N-保护双-3,6-(4-氨基丁基)-2,5-哌嗪二酮

说明书

提供用于合成N‑保护的3,6‑氨基烷基‑2,5‑哌嗪二酮的方法。所述方法包括获得环状α‑N保护的活性氨基酯，并将其加入胺催化剂在有机溶剂中的混合物中。

本申请是申请日2014年3月14日、申请号201480015534.X、发明名称通过环状α-N-保护的氨基酯形成N-保护的双-3,6-(4-氨基丁基)-2,5-哌嗪二酮的中国专利申请的分案申请。

相关申请交叉引用

本非临时专利申请要求美国临时申请序号61/798,016的优先权，其内容在此通过引用方式并入，仿佛在本文中阐释其全文。

技术领域

本发明涉及用于递送活性剂，特别是生物活性剂，的组合物。公开的实施方案属于化学合成领域，更特别地涉及用于制备取代的哌嗪二酮的改进的合成方法。

背景技术

药物递送是向患者给予活性剂的持续问题。用于递送活性剂的传统方法往往严重受限于生物、化学和物理屏障。一般，这些屏障是通过递送发生时所通过的环境、递送目标的环境或目标自身施加的。

生物活性剂特别容易受损于这些屏障。例如在向人类递送药理学和治疗学试剂时，屏障由身体施加。物理屏障的实例为在到达目标之前必须穿过的皮肤和各种器官膜。化学屏障包括但不限于：pH变化，脂质双层和降解酶。

这些屏障在口腔递送系统的设计中具有特别的意义。若非因为生物、化学和物理屏障，例如胃肠(GI)道中变化的pH、强大的消化酶和活性剂不可渗透的胃肠膜，则口腔递送许多生物活性剂会是向动物给药的选择途径。众多试剂中一般不接受口腔给药的是生物活性肽，例如降血钙素和胰岛素；多糖，特别是粘多糖，包括但不限于肝素、类肝素、抗生素和其它有机物。这些试剂在胃肠道中通过加酸水解、酶等致使快速失效或破坏。

用于口腔给予易损的药理学试剂的较早的方法依靠共同给予辅助剂(例如，间苯二酚和非离子表面活性剂如聚氧乙烯油基醚和正-十六烷基聚乙烯醚)，来人为增加肠壁渗透性；和共同给予酶抑制剂(例如，胰腺胰蛋白酶抑制剂、二异丙基氟磷酸酯(DFF)和抑肽酶)，以抑制酶促降解。

还将脂质体描述为用于胰岛素和肝素的药物递送系统。参见例如美国专利序号4,239,754；Patel等人(1976)，FEBS Letters，第62卷，第60页；和Hashimoto等人(1979)，Endocrinology Japan，第26卷，第337页。

然而，由于包括以下的多种原因阻止药物递送系统的广谱使用：(1)系统需要有毒量的辅助剂或抑制剂；(2)合适的低分子量载体(即，活性剂)不可用；(3)系统呈现差的稳定性和不充分的保存期；(4)系统难以制造；(5)系统不能保护活性剂(载体)；(6)系统负面地改变活性剂；或(7)系统不能容许或促进对活性剂的吸收。

近年来，已将人造混合氨基酸聚合物的微球体(类蛋白)用于递送药物。例如，美国专利序号4,925,673描述含药物的类蛋白微球体载体以及它们的制备和使用方法。这些类蛋白微球体有用于递送大量活性剂。

本领域中仍存在对简单、便宜、易制备并且可递送宽范围活性剂的递送系统的需求。一类显示希望的递送系统为哌嗪二酮。特别地，3,6-双-取代的哌嗪二酮已显示有效地穿过肺内层递送生物活性剂。

发明内容

通过以下更为详细描述的化合物和方法满足现有技术的这一需求和其它未满足的需求。将3,6-氨基烷基-2,5-哌嗪二酮用作药物赋形剂显现出相当大的希望。如上述，常常通过氨基酸的环化缩合来合成哌嗪二酮。若氨基酸在其侧链上具有游离氮(例如在赖氨酸或鸟氨酸中)，则常常需要在环化反应之前阻断该氮。以下化合物1示出N-保护的氨基酸的实例。在适当的条件下环化缩合1则产生化合物2。