[发明专利]HER2靶向纳米颗粒、其药物组合物、其制备方法和用途

说明书

本申请公开了一种HER2靶向纳米颗粒，包括DNA纳米载体和通过小分子交联剂与所述DNA纳米载体相连接的亲和分子，所述亲和分子特异性地靶向HER2高表达癌细胞，所述DNA纳米载体用于运载小分子药物。本申请还公开了包含该HER2靶向纳米颗粒的药物组合物以及该HER2靶向纳米颗粒的制备方法和用途。本申请解决了现有的以HER2为靶点的药物特异性低、毒性大和组织渗透性差的技术问题。

技术领域

本申请涉及生物技术领域，具体而言涉及一种HER2靶向纳米颗粒、其药物组合物、其制备方法和用途。

背景技术

细胞外基质(ECM)在调节细胞行为中起重要作用。异常ECM可能通过产生致瘤性微环境促进细胞转化和癌转移。人类表皮生长因子受体2(HER2)是ECM的组成部分，它属于跨膜受体家族，HER2基因的扩增、HER2蛋白的过表达与许多癌症的发生、发展和转移有关，研究显示在乳腺癌、卵巢癌、肺癌、胃癌、前列腺癌和头颈癌中均存在不同程度的HER2过表达，这六种癌症在100多种不同的已知癌症中占比超过41％。

HER2在癌症发生、发展和转移中的重要作用及其在癌细胞中的高表达，使其成为癌症治疗的一个特异靶点。目前，以HER2为靶点的分子靶向药物主要包括抗HER2单克隆抗体(曲妥珠单抗、帕妥珠单抗)、小分子酪氨酸激酶抑制剂(拉帕替尼)以及药物偶联抗HER2单克隆抗体(曲妥珠单抗-DM1)，这三类药物已被FDA批准用于治疗HER2阳性的乳腺癌和胃癌。其中，小分子药物拉帕替尼因其体积小、口服生物利用度高而成为一种治疗乳腺癌的重要药物，但是它也具有一定局限性，如特异性低、毒性较大；与小分子药物相比，单克隆抗体对HER2阳性的乳腺癌和胃癌患者的特异性更高，毒性更小，然而单克隆抗体因其分子量大也具有一定局限性，如组织渗透性差。因此，设计一种特异性强、毒性小、组织渗透性强的药物这一技术问题亟待解决。

发明内容

本申请的主要目的在于提供一种治疗HER2阳性肿瘤的纳米颗粒，以解决现有HER2靶向药物存在的特异性低、毒性大、组织渗透性差的问题。

为了实现上述目的，本申请的第一方面，提供一种HER2靶向纳米颗粒，包括DNA纳米载体和通过小分子交联剂与所述DNA纳米载体相连接的亲和分子，所述亲和分子特异性地靶向HER2高表达癌细胞，所述DNA纳米载体用于运载小分子药物。

进一步的，所述DNA纳米载体包括1～100条单链DNA，所述单链DNA的长度为10～1000个碱基。

进一步的，所述亲和分子为多肽、蛋白质或多糖，所述多肽包括氨基酸序列为SEQID NO.1所示的多肽分子。

进一步的，所述小分子交联剂为脂链烃、芳香烃或杂环分子，所述杂环分子包括3-马来酰亚胺基苯甲酸N-羟基琥珀酰亚胺酯。

进一步的，所述HER2靶向纳米颗粒还包括小分子药物，所述小分子药物嵌入到所述DNA纳米载体中。

进一步的，所述小分子药物为表柔比星、伊达比星、放线菌素D、柔红霉素、阿霉素、阿克拉霉素、光辉霉素、伊立替康、拓扑替康和羟基喜树碱中的至少一种。

本申请的第二方面，提供一种药物组合物，包括以上所述的HER2靶向纳米颗粒。

进一步的，所述药物组合物的剂型包括散剂、片剂、颗粒剂、胶囊剂、溶液剂、乳剂、混悬剂、注射剂、冻干粉针剂。

本申请的第三方面，提供制备以上所述的HER2靶向纳米颗粒的方法，包括下列步骤：

将末端氨基修饰的单链DNA与小分子交联剂反应，得到单链DNA-小分子交联剂中间体；

将单链DNA-小分子交联剂中间体与亲和分子反应，经过纯化、浓缩后得到单链DNA-亲和分子杂合体；