[发明专利]苯并咪唑并噻唑甲酰胺类化合物及其应用

说明书

本发明属于医药技术领域，涉及苯并咪唑并噻唑甲酰胺类化合物及其应用。苯并咪唑并噻唑甲酰胺类化合物包括苯并咪唑并噻唑甲酰胺类化合物的衍生物和药学上适用的盐，其结构通式如下所示：其中R1、R2如权利要求和说明书所述。苯并咪唑并噻唑甲酰胺类化合物以及该类化合物药学上适用的酸加成的盐可以与现有药物合并或单独使用作为表皮上生长因子酪氨酸激酶抑制剂，用于治疗表皮生长因子受体信号转导失调的相关疾病如小细胞肺癌，鳞癌，腺癌，大细胞癌，结肠直肠癌、乳腺癌，卵巢癌，肾细胞癌。

技术领域

本发明属于医药技术领域，涉及苯并咪唑并噻唑甲酰胺类化合物及其作为表皮生长因子受体酪氨酸激酶抑制剂应用，及其制备方法。

背景技术

长期以来，肿瘤治疗一直属于世界性难题，成为医药研究领域面临的一项重要挑战。近年来，随着肿瘤发病机制的进一步阐明和抗肿瘤作用靶点的不断发现，蛋白酪氨酸激酶(protein tyrosine kinase,PTK)已经成为效果显著且前景广阔的抗肿瘤药物靶点之一。

表皮生长因子受体(epidermal growth factor receptor,EGFR)，是一种同时具有膜外配体受体结合域及细胞内酪氨酸激酶活性域的跨膜蛋白。EGFR家族主要包括四类成员：EGFR/ErbB-1、HER-2/ErbB-2、HER-3/ErbB-3和HER-4/ErbB-4。EGFR广泛分布在哺乳类动物的上皮细胞膜，其基因定位于7号染色体P12-P14区段，是一种由1186个氨基酸所组成的相对分子量约为170kD的跨膜糖蛋白。它包括：由621个氨基酸残基组成的N端胞外区(ECD)，具有配体结合位点，细分为I、II、III、IV四个亚区；由23个氨基酸残基组成的具有α螺旋结构的跨膜区(TM)，其通过一个脯氨酸与胞外区相连；由542个氨基酸残基构成的C端胞内区，具有一个酪氨酸激酶结构域，包含近膜区(JM)、酪氨酸激酶区(TK)、C-末端等三个亚区。

EGFR信号通路包括配体诱导胞外区构象变化、跨膜信号转导、胞内区形成激酶活性与下游信号激活、信号灭活四部分。配体与EGFR结合后形成二聚体，同时结合1个ATP分子，促使胞内域相互作用形成激酶活性，并完成胞内域酪氨酸残基的磷酸化。EGFR二聚体化和磷酸化后，激活下游的信号转导系统并成为亲和位点，与多种参与有丝分裂的信号转导分子发生高亲和作用。这些系统将有丝分裂信号从细胞外传递到细胞内，进而有效调节细胞对外界刺激的反应及细胞增殖、存活、黏附、迁移和分化等。

目前大量的研究表明，人类许多实体肿瘤与EGFR和/或其一级配体中的任一个过度表达或行为失调密切相关。Sebastian等报道了EGFR信号转导与肿瘤的关系，研究结果表明，至少有33％-50％的人类表皮肿瘤与EGFR相关，它是表皮肿瘤治疗的重要靶点。EGFR在多种肿瘤细胞中均存在高表达现象，头颈癌中为90％-95％，子宫颈癌中为90％，乳腺癌中为82％-90％，肾癌中为76％-89％，食道癌中为43％-89％。而在卵巢癌、前列腺癌、胰腺癌、结肠癌、非小细胞肺癌、神经胶质瘤等肿瘤细胞中，EGFR同样呈现高水平表达现象。由于EGFR及其配体在多种肿瘤的发生发展中发挥着重要作用，针对EGFR的抗肿瘤治疗成为近年来肿瘤治疗研究的热点。

目前，表皮生长因子受体酪氨酸激酶抑制剂(epidermal growth factorreceptor-tyrosine kinase inhibitors,EGFR-TKI)主要分为两大类：(1)EGFR单克隆抗体，代表药物有西妥昔单抗、帕尼单抗等；(2)小分子EGFR-TKI，代表药物有吉非替尼、厄洛替尼等。