[发明专利]一种吡咯并嘧啶衍生的化合物、药物组合物以及其用途

说明书

本发明提供了一种如通式(Ⅰ)所示的吡咯并嘧啶衍生的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物、活性代谢物、多晶型物、同位素标记物、异构体或前药。本发明还提供了包含其的药物组合物以及所述化合物、药物组合物在制备用于治疗JAK激酶介导的疾病的药物中的用途。本发明提供的吡咯并嘧啶衍生的化合物及其药物组合物具有显著的JAK激酶抑制活性，还具有优异的药代动力学性质，可以以较小的剂量施用，从而可降低患者的治疗成本及可能的毒副作用，因而非常具备应用潜力。

技术领域

本发明涉及医药领域，具体涉及一种吡咯并嘧啶衍生的化合物、包含所述化合物的药物组合物以及其作为两面神激酶抑制剂的用途。

背景技术

两面神激酶(Janus kinase，JAK)是一类非受体型酪氨酸激酶(PTK)，该族成员有7个同源区(JH1～7)，其中JH1区为激酶区，JH2区为伪激酶区。与其它PTK不同，JAK内无Src同源区2(SH2)结构，因其既能催化与之相连的细胞因子受体发生酪氨酸磷酸化，又能磷酸化多种含特定SH2区的信号分子从而使其激活。Janus激酶有4个家族成员，分别是JAK1、JAK2、TYK2和JAK3。前3者广泛存在于各种组织和细胞中，而JAK3仅存在于骨髓和淋巴系统。JAK-STAT信号通路是近年来发现的一条与炎症细胞因子、肿瘤密切相关的细胞信号传导通路，广泛参与人类健康和疾病过程中的细胞增殖、分化、转移凋亡、调节免疫反应与细胞稳态等重要的生物学过程。通过JAK-STAT通路传导细胞因子刺激信号。JAK-STAT通路将细胞外的化学信号经细胞膜传导入位于细胞核内DNA上的基因启动子上，最终影响细胞中DNA转录与活性水平发生改变。JAK-STAT通路由三个主要部分组成：1)受体；2)两面神激酶(JAK)和3)信号转导和转录激活蛋白(STAT)。所述受体可由干扰素、白细胞介素、生长因子或其它化学信使激活，激活导致JAK自身磷酸化；接下来STAT蛋白与磷酸化受体结合，使得STAT被JAK磷酸化；然后磷酸化STAT蛋白从受体上分离、二聚并易位到细胞核中，以结合到特异性DNA位点并改变转录(Scott,M.J.,C.J.Godshall et al.(2002).“Jaks,STATs,Cytokines,andSepsis”Clin Diagn Lab Immunol 9(6):1153-9)。

两面神激酶家族在涉及免疫应答的细胞增殖和功能性细胞因子依赖性调节中产生作用。其主要用于筛选类风湿性关节炎、血液系统疾病、肿瘤以及其它免疫性疾病等治疗药物。目前，两面神激酶或相关激酶的抑制剂已有很多报道，并已经有Tofacitinib和Ruxolitinib被FDA批准上市。

发明内容

本发明的一个目的是提供一种新型化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物、活性代谢物、多晶型物、同位素标记物、异构体或前药，其具备优异的JAK激酶抑制活性。

本发明的另一目的是提供一种药物组合物。

本发明的另一目的是提供新型化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物、活性代谢物、多晶型物、同位素标记物、异构体或前药的用途。

本发明提供了一种如通式(Ⅰ)所示的吡咯并嘧啶衍生的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物、活性代谢物、多晶型物、同位素标记物、异构体或前药，

其中，

L选自-S(＝O)₂-或-C(＝O)-；

X选自CR₄或N；