[发明专利]3-/4-酯基取代苯甲醛缩氨基硫脲衍生物及其制备与应用

说明书

本发明属于酪氨酸酶抑制剂的技术领域，公开了3‑/4‑酯基取代苯甲醛缩氨基硫脲衍生物及其制备与应用。所述3‑/4‑酯基取代苯甲醛缩氨基硫脲衍生物结构式为式I，其中RCOO‑为3‑取代或4‑取代，R为烷基、苯基、苯甲基。所述3‑/4‑酯基取代苯甲醛缩氨基硫脲衍生物用作酪氨酸酶抑制剂，并用于制备治疗帕金森综合症的药物和抗黑色素瘤的药物，制备美白化妆品，生物杀虫剂以及食品保鲜剂。本发明3‑/4‑酯基取代苯甲醛缩氨基硫脲衍生物合成非常简单，只需通过简单的酯化反应与希夫碱反应即可得到，同时本发明的3‑/4‑酯基取代苯甲醛缩氨基硫脲衍生物活性较好，对酪氨酸酶具有强烈的抑制活性。

技术领域

本发明涉及药物化学、食品添加剂、化妆品领域，具体涉及3-/4-酯基取代苯甲醛缩氨基硫脲衍生物及其制备与应用，所述3-/4-酯基取代苯甲醛缩氨基硫脲衍生物作为酪氨酸酶抑制剂的应用。

背景技术

酪氨酸酶是一种广泛分布在自然界中的多功能的含铜氧化酶，在结构上属于类型III金属酶。酪氨酸酶在生物体内催化合成黑色素的过程中主要经历两个阶段，即催化L-络氨酸羟基转变成L-多巴以及氧化L-多巴成多巴醌，多巴醌在生物体内进一步发生自身氧化变为黑色素，这种黑色素与人类的肤色和头发的颜色有直接关系。除此之外，酪氨酸酶还与昆虫的蜕皮过程、蔬菜和水果的褐变、以及一些神经退行性疾病如帕金森综合症有关。近年来，国内外科学工作者对开发具有特异高效的酪氨酸酶抑制剂做了大量的研究工作，并取得了可喜的研究成果。但是其中大多数抑制剂由于合成或者难分离难度大，毒性大、活性低等问题，导致只有很少的酪氨酸酶抑制剂具有潜在的应用价值。特别是近来发现，在二十世纪九十年代以来广泛应用于皮肤美白的重要组分曲酸以及熊果苷，在连续使用的情况下会对皮肤细胞产生一定的毒性，很多国家已经禁止在化妆品中应用。因此，开发具有高效、低毒的酪氨酸酶抑制剂刻不容缓，仍然是酶抑制剂研究的重点之一。(参见文献：陈清西等.4-甲氧基肉桂醛缩氨基硫脲的制备与应用.发明公开号：CN101696181A；Zhu Y-J等.Antityrosinase and Antimicrobial Activities of trans-Cinnamaldehyde Thiosemicarbazone.J.Agric.Food.2009；57(12):5518-23.Yi W等，Design,Synthesis andBiological Evaluation of Hydroxy-or Methoxy-Substituted Phenylmethylenethiosemicarbazones as Tyrosinase Inhibitors.ChemPharmBull.2009；57(11):1273-7.)。

发明内容

本发明的目的在于针对现有技术存在的缺点和不足，提供一种3-/4-酯基取代苯甲醛缩氨基硫脲衍生物及其作为酪氨酸酶抑制剂的应用。3-/4-酯基取代苯甲醛缩氨基硫脲衍生物表示3-酯基取代苯甲醛缩氨基硫脲衍生物或4-酯基取代苯甲醛缩氨基硫脲衍生物。

本发明的目的是通过以下技术方案实现的：

3-/4-酯基取代苯甲醛缩氨基硫脲衍生物，其结构式为式I：

其中RCOO-为3-取代或4-取代，RR为烷基、苯基、苯甲基，所述烷基优选为C1～C11的烷基。

所述3-/4-酯基取代苯甲醛缩氨基硫脲衍生物优选为以下结构的化合物：

所述3-/4-酯基取代苯甲醛缩氨基硫脲衍生物的合成方法，包括以下步骤：

(1)将羟基取代的苯甲醛与酰氯化合物或羧酸化合物进行反应，得到酰氧基苯甲醛；

所述羟基取代的苯甲醛为3-羟基苯甲醛或4-羟基苯甲醛，其结构式为所述酰氯化合物为RCOCl，羧酸化合物为RCOOH，R为烷基、苯基、苯甲基；所述酰氧基苯甲醛的结构为