[发明专利]一种级联靶向药物递送系统及其制备方法与应用

说明书

本发明提供了一种级联靶向药物递送系统及其制备方法与应用，所述级联靶向药物递送系统包括第一级骨靶向配体、第二级肿瘤靶向配体和载体系统，所述载体系统为两亲性聚合物形成的具有疏水性内核和亲水性外壳结构的纳米载体，所述第一级骨靶向配体和所述第二级肿瘤靶向配体连接于载体系统的亲水性外壳，通过本发明制备方法制备得到的级联靶向药物递送系统可以实现骨内特异性肿瘤细胞的识别，克服了传统骨肿瘤药物递送无法实现精准送达的难题，为骨肿瘤及其它骨相关疾病的精准诊疗奠定技术基础。

技术领域

本发明属纳米生物材料领域，涉及一种级联靶向药物递送系统及其制备方法与应用。

背景技术

骨肿瘤包括原发性骨肿瘤和转移性骨肿瘤具有极高的死亡率和致残性，严重危害人类健康。肿瘤细胞沉积于骨内，其在骨内增殖会引起骨髓微环境的变化，如通过释放大量破骨细胞活化因子，引起溶骨和成骨失衡，导致严重的骨病理性损害；同时紊乱的骨髓微环境又进一步促进肿瘤细胞的转移和侵蚀，形成一种“恶性循环”。不同于其它常规的组织器官实体瘤的治疗，由于骨组织具有硬度大、渗透性差、血流量低的特点，并且存在血-骨髓屏障(blood bone marrow barrier，BMB)，传统的给药方式很难有效的将药物转运至病灶部位，因此易造成肿瘤细胞的耐药性，并对其它正常组织器官产生严重毒副作用。骨靶向纳米药物控释系统能实现药物的跨BMB递送，并能够在肿瘤微环境下集中释放，是骨内肿瘤精准治疗极具潜力的研究内容。

纳米药物递送系统进入骨髓后面临进一步的组织选择性问题，因此，如何提高骨髓内肿瘤细胞的靶向性、降低纳米粒子在正常骨髓组织的分布，是实现骨内肿瘤精准治疗的另一个关键问题。研究表明，大多数转移性强的肿瘤细胞可特异性的分泌基质金属蛋白酶MMP-2和MMP-9，其表达水平可反映病情的进展和肿瘤负荷情况；此外肿瘤细胞在骨髓内快速的增殖，代谢物的积累导致病灶区域呈弱酸性，这些都促使我们思考能否利用肿瘤微环境特性实现对癌细胞的精准杀伤。目前研究者已在小动物皮下瘤及某些原位肿瘤模型上实现了基于肿瘤特定微环境响应的药物递送。针对骨内肿瘤而言，纳米药物递送系统需完成跨血-骨髓屏障(BMB)、肿瘤微环境响应及肿瘤细胞靶向的三重任务，这对纳米粒子的表面功能化修饰策略提出了更高要求。

骨靶向纳米药物控释系统用于骨内肿瘤的精准治疗的研究中，可借助近红外量子点独特的活体光学特性进行实时、可视化药物靶向输送，理性指导纳米药物表面功能化修饰。

因此，开发出一种高效、精准的药物递送系统，对于在肿瘤治疗研究中的应用，尤其在医药研发的药物递送和临床应用评估中有较高的应用价值。

发明内容

针对现有技术的不足，本发明的目的在于提供一种级联靶向药物递送系统及其制备方法与应用。

为达到此发明目的，本发明采用以下技术方案：

一方面，本发明提供一种级联靶向药物递送系统，所述级联靶向药物递送系统包括第一级骨靶向配体、第二级肿瘤靶向配体和载体系统，所述载体系统为两亲性聚合物形成的具有疏水性内核和亲水性外壳结构的纳米载体，所述第一级骨靶向配体和所述第二级肿瘤靶向配体连接于载体系统的亲水性外壳。

本发明采用能特异性识别血-骨屏障(BMB)的功能配体作为第一级骨靶向配体，以及能特异性识别肿瘤细胞的功能单位作为第二级肿瘤靶向配体，采用两亲性聚合物形成具有疏水性内核和亲水性外壳结构的载体系统，构成了高效、精准的级联靶向药物递送系统，克服了传统骨肿瘤药物递送无法实现精准送达的难题，为骨肿瘤及其它骨相关疾病的精准诊疗奠定技术基础。

优选地，第一级骨靶向配体为双膦酸盐、四环素、能识别低密度脂蛋白受体的乳铁蛋白、能透过血-骨髓屏障的阳离子白蛋白、天冬氨酸六肽(Asp)₆或短肽angiopep-2中的一种或至少两种的组合。