[发明专利]一种多温区连续流微通道反应器合成4-氨基-3-氯苯酚的方法

说明书

一种多温区连续流微通道反应器合成4‑氨基‑3‑氯苯酚的方法，属于有机合成中抗癌类药物合成领域。本发明解决了现有技术在合成4‑氨基‑3‑氯苯酚过程中存在的原料不易制得、催化剂成本高、合成的中间产物中重氮盐不稳定，从而造成的产物产率低、纯度低、成本高及产物安全性能差等问题，本发明利用微通道反应器，以对氨基苯磺酸为起始原料，经过重氮化、重氮盐的偶联、偶氮化合物的还原三步反应得到目标产物4‑氨基‑3‑氯苯酚。本发明方法可应用于4‑氨基‑3‑氯苯酚大规模化生产。

技术领域

本发明属于有机合成中抗癌类药物合成领域，具体涉及一种合成4-氨基-3-氯苯酚的方法。

背景技术

4-氨基-3-氯苯酚是制备酪氨酸激酶抑制剂替沃扎尼及晚期肝癌类药物乐伐替尼的关键中间体，化学结构如下：

作为一种重要的医药化工中间体，4-氨基-3-氯苯酚也广泛的运用到抗肿瘤、心血管疾病、神经疾病等药物的设计合成中。

目前关于该化合物的合成方法主要有如下几种：

1).J Chem Soc,Perkin TransⅡ,1981,(2)：1596-1598报道了一种通过Bamberger重排反应合成4-氨基-3-氯苯酚的方法，但是该方法使用了昂贵的重金属铂为催化剂，同时原料N-(2-氯苯基)羟胺不易制得。

2).US2446519(1944)报道了一种以邻氯硝基苯为原料，在强酸与钼盐作催化剂的情况下引入羟基合成4-氨基-3-氯苯酚的方法，该方法有大量的副产物存在，实用性不高。

3).国内专利CN201310310007.9报道了一种以间氯苯酚为原料，经过重氮化与偶联的方法在苯环上引入羟基来合成4-氨基-3-氯苯酚的方法。该方法虽然路线短，但是重氮盐不稳定、易爆等属性使得工业规模化生产时难度较大。

由于4-氨基-3-氯苯酚在合成过程中存在反应路线长、反应条件苛刻、工艺副产物多等问题使得其售价在市场上一直居高不下，间接也提高了乐伐替尼及替沃扎尼原料药的成本。因此探索一条高效、绿色、环保的4-氨基-3-氯苯酚的合成方法意义巨大。

发明内容

为解决上述问题，本发明提供了一种多温区连续流微通道反应器合成4-氨基-3-氯苯酚的方法。

该方法是以对氨基苯磺酸为起始原料，经过重氮化、重氮盐的偶联、偶氮化合物的还原三步反应得到目标产物4-氨基-3-氯苯酚，合成路线如下：

包括如下步骤：

(1)将对氨基苯磺酸、亚硝酸钠和无机碱I溶于水，获得的混合溶液作为物料I，将浓盐酸稀释液作为物料II，物料I和物料II进行重氮化反应，反应温度为-5℃～20℃，停留时间为30s～60s，生成重氮盐；

(2)将间氯苯酚和无机碱II溶于水，获得的混合溶液作为物料III，步骤(1)得到的重氮盐与物料III进行偶联反应，反应的温度为0℃～30℃，停留时间为20s～45s，得到偶氮化合物；

(3)向步骤(2)得到的偶氮化合物料液中加入金属还原剂与化学还原剂，还原后得到目标产物4-氨基-3-氯苯酚；

其中，步骤(1)、(2)中所述重氮化反应、偶联反应在微通道反应器中进行。

优选地：

步骤(1)所述无机碱I为碳酸钠、碳酸钾、氢氧化钠、氢氧化钾中的一种或其中几种的混合，对氨基苯磺酸与无机碱I的摩尔比为(1:0.5)～(1:1.0)。

步骤(1)所述对氨基苯磺酸与亚硝酸钠的摩尔比为1:1，对氨基苯磺酸与氯化氢的摩尔比为(1:2.5)～(1:4.0)。