[发明专利]基于共表达相似性搭建肺腺癌早期诊断模型

说明书

本发明属于肺腺癌预测技术领域，具体涉及一种基于共表达相似性识别肺腺癌早期诊断标识及风险预测模型的构建方法，其包括数据重塑及分组、数据标准化、phase特异性基因提取、基因共表达相关性分析、无监督聚类分析、特异性和非特异性共表达网络分析、功能通路富集、显著变异通路识别、REE算法筛选早筛标识基因、基于早筛风险基因建立分类模型和生存分析验证等步骤。本发明方法可以实现对肺癌的早期诊断，同时识别出伴随肺癌进展而显著发生动态变化的基因标识。

技术领域

本发明属于肺腺癌预测技术领域，具体涉及基于共表达相似性搭建肺腺癌早期诊断模型。

背景技术

肺腺癌(lung adenocarcinoma)是肺癌的一种，属于非小细胞癌。不同于鳞状细胞肺癌，肺腺癌较容易发生于女性及不抽烟者。起源于支气管粘膜上皮，少数起源于大支气管的粘液腺。发病率比鳞癌和未分化癌低，发病年龄较小，女性相对多见。多数腺癌起源于较小的支气管，为周围型肺癌。早期一般没有明显的临床症状，往往在胸部X线检查时被发现。表现为圆形或椭圆形肿块，一般生长较慢，但有时早期即发生血行转移，淋巴转移则发生较晚。

对于肺腺癌的诊断检查，临床上常用的方法有以下几种：X线检查、支气管镜检查、放射性核素检查、细胞学检查、剖胸探查术、ECT检查、纵隔镜检查。但是上述诊断方法均不能满足对肺腺癌早期诊断的这种要求。

发明内容

本发明主要提供了基于共表达相似性搭建肺腺癌早期诊断模型，可以实现对肺癌的早期诊断，同时识别出伴随肺癌进展而显著发生动态变化的基因标识。其技术方案如下：

基于共表达相似性搭建肺腺癌早期诊断模型，包括以下步骤：

(1)数据重塑及分组：首先对肺癌数据根据样本临床信息进行分组，每个样本临床分级信息分为phaseI、phaseII、phaseIII、phaseIV四组；

(2)数据标准化：对数据进行标准化预处理，对于缺失值大于10％的基因和样本进行剔除，其余存在缺失值的样本用对应基因在其他样本中的均值进行替换，以正常对照control组作为对照组，计算每个基因在对照组中的均值和标准差，然后对所有样本实现Z-score标准化，基因在对照组中的表达服从均值为0，方差为1的标准正态分布，因此若基因i在正常健康样本以及早期或中晚期的肺腺癌样本中不存在差异，则基因i的表达值应服从正态分布，否则认为基因i在早期或中晚期肺癌样本中相对于健康人群存在明显差异，这种差异表达基因可能成为肺腺癌早期诊断的标志物；

(3)phase特异性基因提取：利用变异系数来评估基因在肺腺癌样本中的波动情况，变异系数通过公式1计算，

其中，mean为基因在所有肺腺癌样本中的表达均值，sd为对应的标准差，CV越大说明基因正向波动越显著，CV越小说明基因负向波动越显著，根据变异系数在所有基因中的分布，只筛选出变异系数在双尾25％的基因作为可能和肺腺癌相关的基因，剩下的50％基因则由于在0附近存在较小的波动，因此可以认为和肺腺癌不相关，为了识别在肺腺癌早期即发生差异表达的基因，利用limma算法对于基因在control组和early phase患者中的表达情况进行显著性评估，显著性阈值为0.05且|logfc|1，识别出的早期肺腺癌相关基因标记为Δ0，同样的，为了识别出在中晚期发生差异表达的基因，对control组和late phase的肺腺癌样本进行比较分析，识别出中晚期肺腺癌相关基因标记为Δ1，而早期风险基因与中晚期风险基因的交集，则称为既能实现早期诊断肺腺癌的特征，又是伴随肺腺癌进展的重要临床指标，标记为Δ2；

(4)基因共表达相关性分析：考察了在control，early phase，late phase三个状态下，早期风险基因Δ0和中晚期风险基因Δ1，以及交集基因Δ2的表达相关性，采用pearson相关系数，大于0.5的认为是正相关，低于-0.5的认为是负相关；