[发明专利]具有抗肿瘤活性的三氮唑并二氮卓化合物及其制备方法

说明书

本发明公开了一种具有抗肿瘤活性的三氮唑并二氮卓化合物及其制备方法，属于医药合成技术领域。本发明的技术要点为：本发明与现有技术相比具有以下有益效果：本发明合成方法简单、分子结构新颖且能够综合二氮卓类化合物和三氮唑化合物的生物活性优点，对乳腺癌细胞MCF‑7和肝癌细胞HepG2均有抑制作用，有望在抗肿瘤药物方向进一步推广应用。

技术领域

本发明属于医药合成技术领域，具体涉及一种具有抗肿瘤活性的三氮唑并二氮卓化合物及其制备方法。

背景技术

苯并二氮卓类化合物是ー种重要的具有药理活性的杂环化合物，具有镇静、催眠、抗癫痫、中枢性肌肉松弛等作用，它作用于人体时，具有起效快、安全的特点。中枢神经系统中存在对苯二氮卓具有高亲和力、立体特异性和可饱和性的结合位点。而且大多数苯二氮卓类药物与结合位点的亲和力和它们的药理作用相关，其中枢作用与苯二氮卓结合位点有关。深入研究还发现苯二氮卓结合位点的分布状况与中枢抑制性递质γ－氨基丁酸(GABA)的GABAA受体的分布基本一致。电生理实验证明，苯二氮卓类能增强GABA能神经传递功能和突触抑制效应；还能增强GABA与GABAA受体相结合的作用。

三氮唑具有一定的生理活性，在作为抗菌药研究方面，由于其高效、低毒性、副作用小的优点，越来越受到科学家的关注。在苯并二氮卓母核1,2位上引入咪唑或三氮唑环等杂环的化合物，已经在临床上广泛应用，主要有阿普唑仑、艾司唑仑、咪达唑仑等。目前对于苯并二氮卓母核1,2位引入杂环修饰和对4,5位引入杂环修饰的衍生物，文献已有较多的报道。本研究通过设计合成路线，在苯并二氮卓母核2,3位引入三氮唑环，获得了新型三氮唑并苯二氮卓类化合物。

发明内容

本发明解决的技术问题是提供了一种分子结构新颖的具有抗肿瘤活性的三氮唑并二氮卓化合物及其制备方法。

一种具有抗肿瘤活性的三氮唑并二氮卓化合物，该化合物如下式所示：

一种具有抗肿瘤活性的三氮唑并二氮卓化合物的制备方法，其特征在于具体步骤为：

A、苯胺与特戊酰氯在吡啶或二氯甲烷中发生酰化反应生成N-苯基三甲基乙酰胺；

B、N-苯基三甲基乙酰胺在正丁基锂作用下活化邻位氢后与4-吡啶甲醛发生加成反应得到N-(2-(羟基(4-吡啶基)甲基)苯基)三甲基乙酰胺；

C、N-(2-(羟基(4-吡啶基)甲基)苯基)三甲基乙酰胺被二氧化锰或三氧化铬氧化，其结构上仲碳及所连接的羟基脱去一分子氢气后生成羰基，得到N-(2-(4-哌啶酮基)苯基)三甲基乙酰胺；

D、N-(2-(4-哌啶酮基)苯基)三甲基乙酰胺在酸性条件下脱去叔丁酰基得到2-(4-哌啶酮基)苯胺；2-(4-哌啶酮基)苯胺在DCC作用下与Boc氨基乙酰氯发生取代反应生成N-(2-(4- 哌啶酮基)苯基)Boc氨基乙酰胺；

E、N-(2-(4-哌啶酮基)苯基)Boc氨基乙酰胺与HCl在1,4-二氧六环或THF中反应，脱去Boc基团的同时成盐得到N-(2-(4-哌啶酮基)苯基)氨基乙酰胺盐酸盐；

F、N-(2-(4-哌啶酮基)苯基)氨基乙酰胺盐酸盐在甲醇钠作用下，发生酮胺缩合得到5-(4- 吡啶基)-1H-苯并[e][1,4]二氮卓-2(3H)-酮；

G、5-(4-吡啶基)-1H-苯并[e][1,4]二氮卓-2(3H)-酮与TMSN₃或NaN₃在发生click反应得到