[发明专利]葡磷酰胺的抗癌医药用途

说明书

葡磷酰胺或其类似物对于特定基因变异的细胞具有特异性的抑制作用，具体而言就是DNA修复受损的细胞，该细胞或组织至少有BRCA1、BRCA2、FANCD1、FANCD2、ATM、ATR、CHEK1、CHEK2、CTP、BARD1、BRIP1、PALB2、RAD51D、RAD51C、RAD52、RAD54、RAD55、RAD57、FAM175、NBN、Rad50、MER11、p53、NBS1、XRS2、XRCC2、XRCC3、ERCC1、ERCC2、ERCC3、ERCC4、XRCC1、Ku80、MHS6、MGMT、PARP或ERCC5中一个基因突变或更多个基因突变。类似物是指：葡磷酰胺分子中的一个羟基或更多个羟基与有机酸、无机含氧酸通过酯化反应得到的酯；葡磷酰胺分子中的一个羟基或更多个羟基与氨基酸通过酯化反应得到的酯；葡磷酰胺分子与酸反应所得的盐。为此提供了葡磷酰胺或其类似物在治疗上述特定基因变异的癌症患者的肿瘤、癌症疾病中的医药用途。

技术领域

本发明涉及葡磷酰胺，特别是葡磷酰胺对特定基因发生突变的癌症或肿瘤患者的癌症、肿瘤的治疗。

背景技术

葡磷酰胺(glufosfamide)，化学名为β-D-吡喃葡萄糖基-N，N′-二(2-氯乙基)磷酰胺，英文名为β-D-Glucopyranosyl-[N，N′-bis[(2-chloroethyl)]phosphoric aciddiamide，为一种新型的烷化剂类抗肿瘤药物，是由一分子具有直接烷化作用的异磷酰胺氮芥与一分子葡萄糖通过糖苷键相连而形成的。葡磷酰胺在钠依赖性的葡萄糖跨膜转运蛋白SAAT1的作用下转运进入肿瘤细胞，然后通过葡萄糖苷酶水解释放异磷酰胺氮芥而发挥活性。。

该化合物最先由位于德国海德堡的Asta Medica(Degussa)与癌症研究中心(DKFZ)合作开发。2001年10月，百特国际Baxter收购了ASTAMedica的肿瘤部分，并更名为Baxter Oncology GmbH(IonNiculescu-Duvaz，Current opinion in investigationaldrug，2002，3(10):1527-1532)，后Baxter Oncology的葡磷酰胺项目由美国Threshold公司接手，并利用其代谢定位技术来选择性地将葡磷酰胺靶向至肿瘤部位，进行葡磷酰胺的商业化研究。

美国Threshold公司于2004年获得美国FDA的快速审批资格，用于治疗以前接受过吉西他滨(gemcitabine)治疗的无法重新切除的局部晚期或转移胰腺癌(W.Steve Ammons,Jin-Wei Wang y,Zhijian Yang y,George F.Tidmarshz and Robert M.Hoffmany，Neoplasia，2007.8,9(8)：625-633)，但2007年该公司宣布作为二线治疗用于转移性胰腺癌患者的Ⅲ期临床试验没有显著增加总的存活率(Tudor E.Ciuleanua，AlexanderV.Pavlovskyb，Gyorgy Bodokyc，,Avgust M.Garind，Virginia K.Langmuire，Stewart Krolle，George T.Tidmarshe，Arandomised Phase III trial of glufosfamidecompared with best supportive care in metastatic pancreaticadenocarcinomapreviously treated with gemcitabine，European Journal Of Cancer，45(2009):1589-1596)，即该药物的后续开发因最后的Ⅲ期临床试验没能通过而以失败而告终。

国内已有齐鲁制药有限公司、江苏豪森药业股份有限公司于2005年也进行新药申请，并获得中国食品药品监督管理总局的批文，但后续也没有开发上市。

发明内容