[发明专利]一种制备Sedacryptine关键中间体β-氨基酮的方法

说明书

本发明属化学合成技术领域，涉及一种制备Sedacryptine的关键中间体β‑氨基酮的方法。本发明所述的β‑氨基酮采用一锅合成法制备，方法简便，底物应用广泛，操作简单，路线简洁，收率较高，所用的试剂均为常用试剂。本发明的技术路线制备手性β‑氨基酮成本显著降低，可完成大量制备；合成制得的中间体β‑氨基酮再经简单转化即可得到生物碱Sedacryptine。

技术领域

本发明属化学合成技术领域，具体涉及一种制备Sedacryptine关键中间体β-氨基酮的方法。

背景技术

现有技术公开了哌啶生物碱是世界上目前含量和应用范围排名第二的一大类具有丰富的生物活性的天然生物碱，其中含有氨基酮结构的生物碱又由于其特殊的生物活性受到了国内外科学研究者的瞩目。早期的研究发现，氨基酮有广泛的药理活性，这主要由于在其分子中存在2个不同的官能团—酮基和氨基。氨基酮结构的微小改变即引起药理作用的改变；许多生物碱的结构中存在氨基酮，如山梗菜属生物碱,古柯生物碱,和石榴树皮生物碱等；特别是芳香类的β-氨基酮和一些杂环族的β-氨基酮具有强心血管、解痉等特性。近年来研究发现氨基酮具有广泛的生物活性抗炎、抗癌、抗菌、上咳、止痛、抗结核、抗雄激素、碳酸配酶抑制活性等多种生物活性。

现有技术公开的β-氨基酮类化合物的合成方法若干,可以由醛、酮、胺的直接反应(Mannich反应)、亚胺的还原裂解、查尔酮与胺的加成,内酞胺与有机锂的亲核裂解、胺交换法、酮交换法以及碱与芳香酮的缩合反应等方法合成目标化合物；其大多数方法在室温或加热条件下进行反应，且使用浓盐酸等质子酸为催化剂，会腐蚀设备，污染环境；离子液体价格昂贵；上述方法中尚存在产品收率低，催化剂不易制备并且用量大，反应时间长等缺陷；其中个别反应还需在氟/甲苯两相介质中催化进行。在已报道的方法中，当反应物为邻位取代的芳香胺时，空间位阻效应较大，通常得不到产物；因此，寻找廉价、高效、绿色的合成β-氨基酮反应体系是化学工作者面临的任务。

所述Sedacryptine是一种1980年从Sedum acre植物属sedinine中分离出来的微量天然生物碱，同属于Sedum acre且皆具有β-氨基酮/醇结构的天然生物碱的还有另外从sedinine和lobeline中分离得到的化合物。

另外含有典型的β-氨基酮的天然生物碱常山碱和常山酮已被我组完成了有史以来最简洁高效的不对称全合成，其生理活性涉及抗炎、抗肿瘤、抗球虫以及治疗糖尿病、硬皮病等各个方面，充分说明含有β-氨基酮骨架的生物碱的拥有非常好的应用前景。

但是，由于Sedacryptine特殊的β-氨基酮/醇结构骨架很难构筑，其自分离以来近三十年来一共只有国外学者的四次不对称全合成被报道过，且所涉及的反应难度较大、或路线繁琐、或不易操作，很难实现大量的制备，以至于关于他的活性研究少之又少；目前，少数研究发现其具有包括β-氨基酮活性在内的抗炎、抗癌、抗结核等良好的生物活性，因此，一条Sedacryptine的简洁高效的不对称全合成路线亟待被发现并应用于其活性研究中。

由此可见，国内外对于含有β-氨基酮/醇结构的天然生物碱的报道很少且研究兴趣甚浓，且其生物学活性内容涉及抗炎、抗肿瘤、抗结核、镇痛等各个方面，充分说明该系列产物具有较好的应用前景；然而，含有β-氨基酮/醇结构生物碱及其衍生物的核心手性片段可市场化的技术路线非常有限；因此，开发对Sedacryptine等β-氨基酮/醇结构生物碱及其类似物的不对称合成和生物活性研究具有重大意义。

发明内容

本发明的目的是基于现有技术的现状，提供一种制备Sedacryptine关键中间体β-氨基酮的方法；本发明中所述技术路线以高效、低成本、高选择性、可放大制备高光学活性Sedacryptin为目的，提供一种简便工艺技术路线。