[发明专利]一种逆转肝癌细胞对sorafenib耐药性的药物组合物

说明书

本发明的药物组合物涉及一种前列腺素合成通路上的关键酶AKR1C3的抑制剂Aspirin、Flufenamic acid，协同索拉非尼在低浓度时能够逆转肝癌细胞对sorafenib的耐药性。具体采用的方法是AKR1C3抑制剂Aspirin、Flufenamic acid和低浓度的sorafenib共同作用于sorafenib耐药的HepG2肝癌细胞株，能够明显地抑制sorafenib耐药的HepG2细胞的生长，从而为克服sorafenib耐药性提供了有效的方法。

技术领域

本发明发现了逆转肝癌细胞耐药性的新靶点-抑制前列腺素合成通路，属于细胞生物学和医疗技术领域。

背景技术

肝癌是常见的恶性肿瘤之一，在我国有着极高的发病率和死亡率。目前在临床肝癌诊疗中，严重存在着早期诊断难、手术切除率低(15％～25％)、复发转移率高(20％～60％)、治疗缺乏针对性等问题。因此，分子靶向治疗成为了近年来肝癌综合治疗的重要方法之一。索拉非尼(sorafenib)作为一类有效的RAF激酶抑制剂，是唯一被FDA批准的用于临床治疗肝癌的分子靶向型药物。通过抑制血管内皮生长因子受体(VEGFR)和血小板衍生生长影子受体(PDGFR)的活性，sorafenib能够有效的抑制肿瘤细胞生长和血管生成。尽管sorafenib在三期临床试验中能够提高受试患者3个月的生存时间和影像学无进展期，但研究表明患者对该药物的响应率比较低，疗效具有明显的个体差异。

前列腺素E2(PGE2)是一种重要的细胞生长和调节因子，它参与几乎所有的细胞代谢活动，并介导多种不同的生理、病理功能。一系列的动物实验和临床研究表明，肿瘤的发生、发展与患者肿瘤组织分泌的PGE2有着密切关系。PGE2在肿瘤组织中高表达，PGE2在细胞增殖中的作用一直受到人们的关注。研究表明，COX-2的过度表达可能是促进肿瘤发生、发展的原因之一，而COX-2高表达促进PGE2合成增加，从而参与肿瘤的形成过程，所以在不同肿瘤组织中都发现了PGE2高表达的现象。在乳腺癌患者中发现恶性乳腺癌组织中的PGE2含量远高于其正常组织和良性肿瘤组织。

发明内容

本发明涉及逆转肝癌细胞对sorafenib耐药性机制的新发现，实验结果表明，通过抑制剂处理，抑制前列腺素合成通路能够逆转肝癌细胞对sorafenib的耐药性，从而达到治疗肿瘤的作用。具体为一种药物混合物，包括sorafenib结合人醛固酮类还原酶家族1成员C3(AKR1C3)抑制剂Aspirin(a)和/或sorafenib结合醛固酮类还原酶家族1成员C2和C3抑制剂Flufenamic acid(b)。抑制前列腺素合成通路在逆转肝癌细胞对sorafenib耐药性中的应用。

所述sorafenib与Aspirin的质量比为0～4.64：0～1.8，优选为1.28：1；sorafenib与Flufenamic acid的质量比为0～4.64：0～2.81，优选为1.24：1。

所述Aspirin协同sorafenib作用能够明显地降低HepG2耐药细胞的活细胞数目；Flufenamic acid协同sorafenib作用能够明显地降低HepG2耐药细胞的活细胞数目；Aspirin和Flufenamic acid协同sorafenib作用能够明显地降低HepG2耐药细胞的活细胞数目，从而逆转肝癌细胞对sorafenib的耐药性。

所述药物为注射或口服药物，sorafenib的注射或口服药物浓度为30～60mg/kg，Aspirin的注射或口服药物浓度为4～10mg/kg，Flufenamic acid的注射或口服药物浓度为5～20mg/kg。

附图说明

图1为细胞AKR1C2、AKR1C3以及PTGR1mRNA表达水平检测图。收取HepG2、HepG2-R细胞，提取RNA。利用实时荧光定量PCR实验检测各细胞AKR1C2、AKR1C3以及PTGR1表达水平。从图中可以看出HepG2-R细胞前列腺通路关键酶mRNA表达明显升高。