[发明专利]双氢青蒿素在治疗脓毒症诱导的急性肾损伤药物中的应用

说明书

技术领域

本发明属于药物制剂领域，具体涉及双氢青蒿素在治疗脓毒症诱导的急性肾损伤药物中的应用。

背景技术

脓毒症(Sepsis)是指由感染引起的全身炎症反应综合征，是由微生物(如细菌、真菌、病毒、寄生虫等)侵入人体而诱发的激烈全身炎症反应，并对组织具有损伤性的病理生理过程的一组临床表现，常常继发于严重疾病，如严重烧伤、多发伤、外科手术后等。严重脓毒症可以导致脓毒性休克和多器官功能障碍，是目前重症监护病房内非心脏病死亡的主要原因，约28.3％至41％的脓毒症患者因多器官功能衰竭而死亡，对人类健康和经济发展构成极大的威胁和挑战。

急性肾损伤(acute kidney injury，AKI)是ICU内，脓毒症患者中最为常见且严重的并发症。而且，脓毒症与脓毒症休克是危重病患者AKI的最重要的病因，有研究表明，重症监护室中，脓毒症引起的急性肾损伤病人约占所有病人的50％，且急性肾损伤是ICU病房内死亡的重要因素，即使在发达国家，脓毒症诱导的急性肾损伤占所有急性肾损伤病人的26％到50％，且尽管预防策略和支持疗法已经获得巨大进步的今天，脓毒症诱导的急性肾损伤的发病率和死亡率依然居高不下。此外，即使患有AKI的患者度过危险期，仍有慢性化的趋势，一些高风险因素可加剧慢性肾病(chronic kidney disease，CKD)的发生，并加速变为终末期肾病(end-stage renal disease，ESRD)。

青蒿素(Artemisinin)是从蒿属植物青蒿(Artemisia carvifolia)中分离鉴定出的一种具有过氧基新倍半萜内酯类化合物，其分子式为C₁₂H₂₂O₅，是我国首创的一类高效低毒的新型抗疟药，双氢青蒿素(Dihydroartemisinin，DHA)是从青蒿素中引入羟基的第一个衍生物，其抗疟疗效较青蒿素显著提高，近年来，又发现其具有抑制肿瘤细胞生长和治疗红斑狼疮等作用，但迄今尚未有研究报道其具有治疗脓毒症诱导的急性肾损伤的作用。

发明内容

针对上述现有技术的不足，发明人经长期的技术与实践探索，意外发现双氢青蒿素能够明显抑制肿瘤坏死因子TNFα引起的肾小球内皮细胞(HRGECs)通透性过高，试验证明，肿瘤坏死因子TNFα能够降低紧密连接蛋白Occludin在肾小球内皮细胞中的表达，而双氢青蒿素则具有上调Occludin蛋白表达的作用。因此，我们的结果表明双氢青蒿素通过上调Occludin蛋白的表达，降低了肾小球内皮通透性，从而表明双氢青蒿素对具有治疗脓毒症诱导的急性肾损伤的能力。

具体的，本发明涉及以下技术方案：

本发明的第一个方面，提供了双氢青蒿素在制备治疗脓毒症诱导的急性肾损伤药物中的应用；双氢青蒿素能够明显改善脓毒症诱导的急性肾损伤中出现的肾小球水肿、出血及炎性症状；

双氢青蒿素在制备抑制肿瘤坏死因子TNFα引起的肾小球内皮细胞(HRGECs)通透性过高药物中的应用；

双氢青蒿素在制备炎性条件下上调Occludin蛋白表达以降低肾小球内皮细胞通透性过高药物中的应用；

其中，所述炎性条件促进因子包括肿瘤坏死因子TNFα；

所述药物用药有效浓度为25μM及以上，所述有效浓度为到达病灶的体内药物的浓度；

优选的，所述药物还包含一种或多种药学上或食品学上可接受的辅料。所用辅料可为固态或液态。固态形式的制剂包括粉剂、片剂、分散颗粒、胶囊、药丸及栓剂。粉剂及片剂可包含约0.1％至约99.9％的活性成分。适当的固体辅料可以是碳酸镁、硬脂酸镁、滑石粉、糖或者乳糖。片剂、粉剂、药丸及胶囊为适于口服用的固态剂型。液态形式的制剂包括溶液、悬浮液及乳液，其实施例为非经肠注射用水溶液或水-丙二醇溶液，或添加甜味剂及造影剂的口服溶液。此外，还可制成注射用小水针、注射用冻干粉针、大输液或小输液；

优选的，所述药物组合物为固体口服制剂、液体口服制剂或注射剂；

进一步优选的，所述药物组合物为片剂、分散片、肠溶片、咀嚼片、口崩片、胶囊、糖衣剂、颗粒剂、干粉剂、口服溶液剂、注射用小水针、注射用冻干粉针、大输液或小输液。