[发明专利]一种稳定的可溶性甲氨蝶呤颗粒剂

说明书

本发明公开了一种稳定的可溶性甲氨蝶呤颗粒剂，由以下重量份的原料制成：甲氨蝶呤100‑140份、磷酸氢二钠60‑80份、枸橼酸70‑80份、氢氧化钠8.5‑100份、羟丙纤维素30‑60份、甘露醇140‑160份、三氯蔗糖40‑80份、调味剂5‑10份。本发明首次直接以甲氨蝶呤为原料制备得到了可溶性甲氨蝶呤颗粒剂，该可溶性颗粒剂的复溶性好，临用前可被快速的溶解成澄清溶液，有效解决了甲氨蝶呤片剂剂量分割不准确的问题；而且该可溶性颗粒剂具有较好的稳定性，在常规的储存条件下，药物的有效期至少在2年以上，生物利用度高；特别适合于儿童或老年等吞咽困难的患者服用，为甲氨蝶呤的临床应用提供了广阔的前景。

技术领域

本发明涉及药物制剂技术领域，具体涉及一种稳定的可溶性甲氨蝶呤颗粒剂。

背景技术

甲氨蝶呤是一种抗增殖剂和免疫抑制剂，自20世纪50年代问世以来，被广泛地用于癌症以及免疫和炎症性疾病的治疗，如成人类风湿性关节炎、幼年特发性关节炎、银屑病等。尤其是在儿童急性淋巴性白血病和幼年型特发性关节炎的临床治疗中，甲氨蝶呤作为一种经典药物发挥着关键的作用。

甲氨蝶呤具有细胞毒性，其治疗窗比较窄，小剂量的甲氨蝶呤疗效较差，甚至无效，而大剂量的甲氨蝶呤会导致患者出现严重的骨髓抑制、消化道反应、肾功能障碍等毒副作用。因此，甲氨蝶呤在临床给药时必须进行严格的剂量控制。

目前，甲氨蝶呤有注射和口服两种给药方式，对于儿科患者，虽然可以接受注射，但需要干扰技术和局部麻醉来减轻疼痛以鼓励合作；此外，儿童的肌肉质量是变化的，如果没有选择合适的进针位置、针头尺寸和注射角度，在进行肌肉注射时，可能会导致神经损伤或其他并发症。相对于注射给药，口服给药具有更好的安全性和患者依从性。现有报道的甲氨蝶呤的口服给药剂型主要有：口服液(CN107106485A)、口腔崩解片(CN1320887C)和片剂等，然而，目前被药物监管部门批准的甲氨蝶呤口服剂型只有固定剂量的片剂，对于儿童患者，通常需要按体重折算其每次服用的剂量，不同年龄的儿童由于体重的差异而需要服用不同的剂量，固定剂量的片剂在使用时经常被迫需要掰碎并分割剂量后服用，存在由于剂量分割不准确而导致的安全性风险。对于吞咽困难患者(如老年、儿童、口腔溃疡患者等)，将普通片剂粉碎服用又存在溶解困难、味苦等，导致患者用药依从性差。

将甲氨蝶呤做成溶液剂型虽然可以解决甲氨蝶呤剂量分割不准确的问题，但由于溶液剂型本身难以克服的缺点，包括：(1)溶液状态下，甲氨蝶呤的稳定性差，需要缩短药品有效期或者采取较为苛刻的存储条件，如低温保存等；(2)产品体积大，易破损，运输成本高等，使得甲氨蝶呤溶液剂型的市场应用前景受到限制。

可溶性颗粒剂是颗粒剂的一种，不同于悬浮性颗粒剂，可溶性颗粒剂加水后能完全溶解呈澄明溶液。可溶性颗粒剂能很好的解决有效成分剂量分割不准确、产品稳定性差、不易储存和运输等问题。但由于甲氨蝶呤几乎不溶于水、乙醇、氯仿和乙醚，口服生物利用度非常低，迄今为止还未见有以甲氨蝶呤为原料制备成可溶性颗粒剂的报道。

发明内容

针对上述现有技术，本发明的目的是提供一种稳定的可溶性甲氨蝶呤颗粒剂，该颗粒剂的复溶性好，临用前可被快速地溶解成澄清溶液，以避免剂量分割不准确的风险；在常规存储条件下，具有较好的稳定性，具有可接受的药物有效期；特别适合儿童或老年等吞咽困难患者服用。

为实现上述目的，本发明采用如下技术方案：

一种稳定的可溶性甲氨蝶呤颗粒剂，由以下重量份的原料制成：

甲氨蝶呤100-140份、磷酸氢二钠60-80份、枸橼酸70-80份、氢氧化钠8.5-100份、羟丙纤维素30-60份、甘露醇140-160份、三氯蔗糖40-80份、调味剂5-10份。

优选的，所述稳定的可溶性甲氨蝶呤颗粒剂，由以下重量份的原料制成：