[发明专利]针对癌症的靶向细胞周期蛋白A1的T细胞免疫疗法

说明书

提供了用于引起针对人细胞周期蛋白A1(CCNA1)的抗原特异性T细胞应答的组合物和方法，基于它在急性髓细胞白血病(AML)(包括白血病干细胞(LSC))中和在免疫学上特许的睾丸细胞中过量表达，但是不在其它正常细胞类型中过量表达，在本文中将所述CCNA1鉴定为白血病相关抗原。公开了对T细胞(包括CTL)具有免疫原性的来自CCNA1的肽表位，也公开了将这样的肽用于疫苗和制备过继转移治疗细胞的免疫治疗方案。

本申请是国际申请号PCT/US2012/064511，国际申请日2012年11月09日，中国申请号201280066607.9，发明名称为“针对癌症的靶向细胞周期蛋白A1的T细胞免疫疗法”的专利申请的分案申请。

政府利益的声明

本发明在国立卫生研究院/国立癌症研究所(National Institutes of Health/National Cancer Institute)授予的授权编号P01CA018029下在政府支持下完成。美国政府具有本发明的某些权利。

关于序列表的声明

以文本格式代替纸质拷贝提供与本申请相关的序列表，该序列表特此通过引用并入说明书中。含有序列表的文本文件的名称为360056_407WO_SEQUENCE_LISTING.txt。该文本文件为约9KB，创建于2012年11月9日，并且通过EFS-Web以电子形式提交。

背景

技术领域

本公开内容一般地涉及用于引起针对癌症相关抗原的、抗原特异性T细胞免疫应答的方法。更具体地，在本文中将人细胞周期蛋白A1(CCNA1)同种型c多肽鉴定为含有特定表位，所述表位可用于引起针对过量表达CCNA1的白血病细胞(包括白血病干细胞(leukemic stem cells，LSC)和急性髓细胞白血病(acute myeloid leukemia，AML)细胞)的特异性T细胞应答。

相关技术的描述

在高等脊椎动物中，免疫系统会区分细胞和组织中的“自身”与“非自身”分子结构，并给宿主生物体提供快速地和特异性启动保护应答的方式，诸如破坏病原性微生物和排斥恶性肿瘤。免疫应答通常已被描述为包括体液应答和细胞介导的应答，在所述体液应答中，对抗原特异性抗体由分化的B淋巴细胞产生，在所述细胞介导的应答中，不同类型的T淋巴细胞通过多种机制消除抗原。例如，能够识别特定抗原的CD4(也称为CD4+)辅助T细胞可以通过以多种机制释放可溶性介质(诸如细胞因子)以招募免疫系统的额外细胞参与免疫应答来作出应答。CD8(也称为CD8+)细胞毒性T淋巴细胞(CTL)也能够识别特定抗原，并且可以结合和破坏或损伤携带抗原的细胞或颗粒。具体地，包括细胞毒性T淋巴细胞(CTL)应答在内的细胞介导的免疫应答对于消除肿瘤细胞以及消除被病原体(诸如病毒、细菌或微生物寄生虫)感染的细胞而言是重要的。

非常确定的是，急性髓细胞白血病(AML)由被称作白血病干细胞(LSC)的小细胞群体分级组构、引发和维持，所述白血病干细胞的特征不仅在于无限繁殖能力，而且在于增强的对化疗和辐射的抗性。该原始细胞群体(其已经被发现为谱系标志物和CD38表达阴性的，但是为CD34阳性的)是原代AML细胞在NOD/SCID移植模型中的长期移植物植入所必需的(Bonnet等人，1997Nat Med 3(7)：730-737；Lapidot等人，1994Nature 367(6464)：645-648.doi：10.1038/367645a0；Blair等人，1998Blood 92(11)：4325-4335)。白血病干细胞假说提示，对于要在患者中成为治愈的治疗性抗-AML效应，有益的策略包括有效地消除对常规治疗方案具有抗性的LSC区室(compartment)的那些。