[发明专利]一种替诺福韦艾拉酚胺中间体的制备方法

说明书

本发明公开了一种替诺福韦艾拉酚胺关键中间体PMPA单苯酯的制备方法。它是将PMPA、亚磷酸三苯酯和有机碱混合，在无溶剂条件下加热反应制备PMPA单苯酯，所述的亚磷酸三苯酯投料量为PMPA的1~3倍摩尔量，有机碱投料量为PMPA的2~10倍摩尔量。该方法与现有技术相比，反应时间短，经济环保，操作简便，收率高。

技术领域

本发明属于医药及医药中间体技术领域，涉及一种替诺福韦艾拉酚胺关键中间体[[(1R)-2-(6-氨基-9H-嘌呤-9-基)-1-甲基乙氧基]甲基]磷酸单苯酯（PMPA单苯酯）的制备方法。

背景技术

替诺福韦艾拉酚胺（tenofovir alafenamide，TAF），化学名为：9-[(R)-2-[[[[(s)-1- (异丙氧羰基)乙基]氨基]苯氧基氧膦基]甲氧基]丙基]腺嘌呤，是一种新型核苷逆转录酶抑制剂，由吉利德公司研发，与吉利德公司的另一种抗病毒药物富马酸替诺福韦二吡呋酯（TDF）相比，仅为后者的十分之一剂量就能达到极好的抗病毒效果。未来，TAF将是TDF的替代药物。而在TAF制备过程中PMPA单苯酯是其最关键中间体。

目前，国内外以PMPA为起始原料制备PMPA单苯酯的方法主要有以下四种：

方法一，参考吉利德专利WO2002008241，其合成方法如下所示：

以PMPA为起始原料，用环丁砜做溶剂，先将羟基变成酰氯，然后在100℃温度下加入三甲基苯氧基硅，反应完成后加入丙酮，再调pH析出固体，得到目标产物，该方法存在问题：步骤繁琐，收率低，设备要求高，原料种类多，不易得。

方法二，参考吉利德专利WO2002008241和文献Nucleosides, nucleotides &nucleic acids, 2001, 20(4-7):621，其合成方法如下所示：

以PMPA为原料，用DCC为缩合剂，NMP为溶剂，与苯酚在100℃下反应22小时，然后冷却调PH值得目标产物。该方法存在问题：反应过程中产生大量DCU废渣，难以处理。且NMP沸点高不易回收。在100℃下反应22小时，工时长、能耗高，不适合大生产。

方法三，参考吉利德专利WO2013052094，其合成方法如下所示：

以PMPA为起始原料，用三乙胺和DMAP做碱，与亚磷酸三苯酯在乙腈中80℃回流反应，反应时间超过48小时，同时通过磷谱检测反应。该方法存在问题：使用大量乙腈做溶剂，成本高。同时用到三乙胺和DMAP两种碱，不易回收，且DMAP易残留。反应时间超过48小时，工时长、能耗高，不适合工业化生产。

方法四，参考专利CN201310545556，其合成方法如下所示：

以PMPA为起始原料，吡啶做溶剂，与亚磷酸三苯酯在115℃下反应，再用丙酮后处理得目标产物。该方法存在问题：用到大量吡啶做溶剂，吡啶高毒性及难生物降解，操作过程中对环境污染严重，不适合大生产。

鉴于以上方法存在的问题，本发明人认为研究开发经济环保，更适合工业化的PMPA单苯酯制备方法十分必要。

发明内容

本发明目的是提供一种反应时间短，经济环保，操作简便，收率高的PMPA单苯酯制备方法。

为实现上述目的，本发明采用技术方案如下：

一种PMPA单苯酯的制备方法，其特征在于：它是将PMPA、亚磷酸三苯酯和有机碱混合，在无溶剂条件下加热反应制备PMPA单苯酯，所述的亚磷酸三苯酯投料量为PMPA的1～3倍摩尔量，有机碱投料量为PMPA的2～10倍摩尔量。