[发明专利]N‑苄基苦参酰甘氨酸的合成方法

说明书

技术领域

本发明涉及化工领域，具体涉及N-苄基苦参酰甘氨酸的合成方法。

背景技术

苦参是传统中药，味苦、性寒，具有清热、燥湿、解毒、利尿、祛风、杀虫之功效。苦参碱是中药苦参的主要活性成分之一，其结构中含有一个四元稠环的喹诺里西啶，是一类结构特异的生物碱。研究表明，苦参碱具有广泛的药理作用，如镇痛、抗心律失常、抗乙型肝炎病毒等，且具有提升白细胞量，毒副作用不明显的优势㈣。临床主要用于治疗急慢性肝炎、肝硬化等。苦参碱广泛而有效的药理活性，吸引着人们对它进行深入而丰富的研究。近年来的研究表明，苦参碱不仅具有广谱的抗肿瘤活性，如对肝癌、白血病、肺癌、宫颈癌、胃癌、结肠癌、胰腺癌和恶性胶质瘤等都有着明显的抑制和治疗效果，而且作用靶点多，作用机制各异。其在抗肿瘤的同时，对正常细胞不产生破坏作用，且能升高白细胞数，提高机体免疫功能，这是众多化疗药物所不能及的。然而苦参碱的药理作用广而不强，这在一定程度上又限制了它的开发和利用。

发明内容

为了解决上述问题，本发明提供一种操作简单，反应条件温和，反应时间短，产率高，重新好，且能提高产品质量及抗肿瘤活性的N-苄基苦参酰甘氨酸的合成方法。

本发明N-苄基苦参酰甘氨酸的合成方法，包括以下步骤：

第一步，甘氨酸甲酯盐酸盐的制备称取甘氨酸3g，加入无水甲醇150mL，65℃～70℃油浴加热，持续通入干燥的Hcl气体，约60min甘氨酸全部溶解，继续通Hcl气体l5min，停止反应，减压浓缩，残留物加丙酮搅拌，得白色固体4．93g；

第二步，N-苄基苦参酸的制备，称取苦参碱2.48g于250mL圆底烧瓶中，加入10％的氢氧化钠，搅拌下回流反应，检测反应进程，待反应完全，冰浴下用20％的硫酸溶液调pH=7～8，减压浓缩，残留物用甲醇加热溶解，趁热抽滤，滤液减压浓缩至1/4量，加入丙酮，剧烈搅拌，析出沉淀，抽滤，得白色固体苦参酸2.23g，取苦参酸1.33g、碳酸钾1.38g于50mL圆底烧瓶中，加入20mL N-N二甲基甲酰胺，加热至70℃-75℃，缓慢滴加3mL氯苄，在此温度下继续反应，检测反应进程，4 h反应完全，停止反应，抽滤，滤液用石油醚萃取，有机相用饱和氯化钠洗涤，无水硫酸钠干燥，减压蒸馏回收石油醚，得白色粉末苄基苦参酸苄酯1.68g；

取苄基苦参酸苄酯1.12 g溶于20mL饱和NaoH乙醇液中，回流反应，检测反应进程，2 h反应完全，停止反应，冷却，用20％的硫酸调pH至中性，减压蒸馏，残留物加水溶解，用乙酸乙酯萃取3次，水层减压浓缩至于，用丙酮热溶，抽滤除去无水硫酸钠。滤液减压浓缩至干，得淡黄色固体0.78g；

第三步，N-苄基苦参酰甘氨酸甲酯的制备，取N-苄基苦参酸356mg、甘氨酸甲酯盐酸盐150mg、4-二甲基吡啶120mg溶解于25mL无水二氯甲烷中，搅拌，冰浴下滴加碳化二亚胺，滴完后撤去冰浴，继续室温搅拌，检测反应进程，反应完全，浓缩，柱层析，得无色透明油状物350mg；

第四步，N-苄基苦参酰甘氨酸的合成，取N-苄基苦参酰苗氨酸甲酯，用丙酮溶解，滴加4％Na0H溶液至反应液pH为1l，室温搅拌反应，检测反应进程，反应完毕，加25％稀硫酸调pH至8～9，减压浓缩，加水溶解，用乙酸乙酯洗涤，水层减压浓缩，残留物用甲醇溶解，冷却，过滤除去不溶物，滤液减压浓缩，得白色固体N-苄基苦参酰甘氨酸。

优选地，第三步中柱层析所使用的展开剂为二氯甲烷和甲醇，二氯甲烷和甲醇之比为20：1。

本发明操作简单，反应条件温和，反应时间短，产率高，重新好，且能提高产品质量及抗肿瘤活性。

具体实施方式

实施例一：

本发明N-苄基苦参酰甘氨酸的合成方法，包括以下步骤：

第一步，甘氨酸甲酯盐酸盐的制备称取甘氨酸3g，加入无水甲醇150mL，65℃～70℃油浴加热，持续通入干燥的Hcl气体，约60min甘氨酸全部溶解，继续通Hcl气体l5min，停止反应，减压浓缩，残留物加丙酮搅拌，得白色固体4．93g；