[发明专利]Mcl-1选择性抑制剂及其制备和用途

说明书

本发明提供了一系列由通式(I)所表示的化合物及其药学上可接受的盐、溶剂化物、多晶型物或前药、包含这些化合物的药物组合物，以及用此类化合物治疗由过度表达或失调的MCL‑1蛋白引起的或加重的疾病的方法。

技术领域

本发明涉及选择性抑制Mcl-1抗凋亡蛋白活性的化合物，还涉及这些化合物的制备方法和及其药物组合物的用途。

背景技术

细胞凋亡(Apoptosis)是由多种基因控制的细胞自主有序的死亡过程。它涉及一系列基因的激活、表达以及调控(J.Cell Mol Life Sci，2008，66(8)：1326-1336).。 Bcl-2家族在细胞凋亡过程中起着重要的调控作用。Mcl-1作为Bcl-2家族中抗凋亡蛋白重要的一员，在早期胚胎形成及淋巴细胞、神经细胞、纤维母细胞及肝脏干细胞的功能维持中发挥重要的作用(J.Cell D eath D iffer，2013，20(11)： 1475-1484.)。经研究表明，诸多恶性肿瘤细胞都能过度表达Mcl-1蛋白(J.Cell death & disease，2010.1(5)：p.e 40.)，导致抗凋亡成员与促凋亡成员之间的相互作用失衡，引发肿瘤细胞恶性增殖。近年来，在中枢神经系统肿瘤，乳腺癌，结肠癌，肺癌，卵巢癌，前列腺癌，黑色素瘤不同的细胞系中均检测出Mcl-1的基因遗传变异(J.Bioorg Med Chem，2013，21(21)：6642-6649.)。Mcl-1参与肿瘤细胞的存活和耐药性的相关作用(J.Proc Natl Acad Sci USA，2007，104(49)： 19512-19517)。不管是单一应用Mcl-1小分子抑制剂，还是与其他抗肿瘤药物合用均呈现较好的治疗作用，为Mcl-1靶向疗法治疗肿瘤提供了新的途径。

近10年来，针对抗凋亡蛋白的小分子抑制剂不断涌现，如多酚类衍生物 AT-101(J.Thorac.Oncol，2011，6(10)：1757-1760)和APOG2，研究表明对多种肿瘤的治疗已取得较好疗效，目前处于II/III期临床研究阶段。但该化合物由于不良反应众多使其临床应用受限。现已上市的磺酰胺类蛋白抑制剂，其中BH3 的模拟蛋白物(ABT-737)、(ABT-263)与(ABT-199)等。但多项研究证明，Mcl-1 的过度上调抑制了磺酰胺类蛋白抑制剂在多种肿瘤治疗中的活性，且ABT-263等单独应用于肿瘤治疗的效果不甚理想.(J.Clin.Oncol，2011，29(7)：909-916.)。目前，抑制过度表达的Mcl-1蛋白已成为肿瘤治疗领域的重要研究方向，特别是 Mcl-1小分子抑制剂，可有效克服肿瘤治疗耐药性问题，所以有必要继续开发新的、活性更高、耐药性强、临床副作用更小的Mcl-1抑制剂应用于临床治疗。

发明概述

本发明提供了一系列由通式(I)所表示的化合物及其药学上可接受的盐、溶剂化物、多晶型物或前药、包含这些化合物的药物组合物，以及用此类化合物治疗由过度表达或失调的MCL-1蛋白引起的或加重的疾病的方法。

本发明提供了如下所述的式(I)化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物、多晶形物或前药：

其中，

a和b各自独立地为单键或双键，且a和b中最多只有一个可以为双键；

R₁选自H和3-8元杂芳基，所述杂芳基可任选地被C_1-6烷基、C_2-6烯基、C_2-6炔基、或C_3-8环烷基取代；

当a和b均为单键时，R₂和R₃各自独立地选自H、C_1-6烷基、C_2-6烯基、C_2-6炔基、C_3-8环烷基、卤素和氰基，或者R₂、R₃和与之相连的碳原子一起形成3-8元环烷基；