[发明专利]一种改进盐酸马尼地平II晶型的生产方法

说明书

本发明公开了一种改进盐酸马尼地平II晶型的生产方法，所述方法包括将含有马尼地平碱的浓缩油状物加入乙醇，搅拌析晶，过滤得到的滤饼，打浆洗涤，得到马尼地平碱；再经盐酸成盐得到高纯度盐酸马尼地平粗品；通过含水的甲醇对盐酸马尼地平粗品加热溶解，经过保温过滤、析晶、过滤，收集析出的晶体，经过干燥制得盐酸马尼地平II晶型。本发明的生产方法得到的II晶型的纯度大于99.8％，该方法对于盐酸马尼地平晶型的研究及盐酸马尼地平的临床应用有很大指导意义。

技术领域

本发明属于药物化学领域，具体而言，本发明涉及一种改进盐酸马尼地平II晶型的生产方法。

背景技术

盐酸马尼地平的晶体的结构如式(I)所示：

盐酸马尼地平(Manidipine Hydrochloride)，化学名为1,4-二氢-1,6-二甲基-4-(3-硝基甲苯)-3,5-吡啶二羧基-2[4-(二苯甲基)-1-哌嗪基]乙基甲酯二盐酸盐，是一种亲脂性的第三代二氢吡啶类且兼有L型、T型的钙离子双通道阻滞剂。

盐酸马尼地平由日本武田药品工业株式会社开发，其片剂于1990年以商品名Calslot在日本上市。该药具有较强的松弛动脉平滑肌、扩张血管、降低外周血管阻力和动脉压的作用，主要用于治疗轻、中度原发性高血压，对低肾素型高血压的降压效果更明显，并能改善尿酸代谢，对伴有肾衰的高血压患者也可获得很好的效果，对于高血压合并II型糖尿病患者、糖耐量降低的患者以及老年患者均具有良好的降压作用，是理想的一线抗高血压用药。

专利EP94159、WO8304023、EP138505、JP06199789都描述了盐酸马尼地平的合成工艺路线，但其工艺均存在各种弊端，反应过程中采用高真空精馏、硅胶层析柱等都不适合工业化生产的操作，且其对中间体及成品的纯度均没有非常有效的控制措施；肖方青等在《盐酸马尼地平的合成》中国医药工业杂质2004，35(2)，65～66报道了其合成方法，但该方法在工艺中并未控制杂质，纯度得不到保障，无法达到药用级别；中国专利CN200910064113.7描述了避免使用层析柱纯化的方法，是将马尼地平碱粗品溶解于乙酸乙酯中后使用热水洗涤，有机相直接通入氯化氢气体成盐，而得到的盐酸盐纯度仅为92.2％，因为盐酸马尼地平的工艺杂质在盐酸盐状态较难去除，而用此方法得到药用级别的盐酸马尼地平，则需要多次纯化，从而降低了收率。中国专利CN201210097005.1描述了马尼地平碱的的制备方法，使用肖方青等在《盐酸马尼地平的合成》中国医药工业杂质2004，35(2)，65～66报道的合成方法得到马尼地平碱反应液，之后浓缩加入乙酸乙酯溶解后洗涤、成盐、再解离、再洗涤、浓缩，之后混合溶剂搅拌析晶。该方法操作繁琐，产生三废较多，不利于工业化生产。盐酸马尼地平品种的技术难点是控制杂质生成或有效降低、去除杂质。

专利WO2011023954A2提供了盐酸马尼地平几种不同晶型的制备方法，采用的成盐方式是使用异丙醇氯化氢溶液，晶型II的制备方法是将0.5g的盐酸马尼地平粗品加入甲醇与酒精体积比1:1的混合溶剂8ml加热65℃溶解，降温至室温搅拌12h-14h，过滤，甲醇洗涤，40-45℃烘料10-12h，得到晶型II 0.4g，收率80％，纯度99.89％。该专利试验量小，经过实验重复发现，高纯度的盐酸马尼地平粗品应用上述方法无法溶解，也就无法进行析晶得到所需要的晶型。

由于多晶型药物不同晶型的生物利用度或稳定性都存在明显差异，能制备出用保障药物临床使用安全性有效性的目的，制备出高纯度，生物利用度高稳定好的晶型显得尤为重要。

发明内容

本发明人开发了一种改进的盐酸马尼地平II晶型的生产方法，通过该方法得到的盐酸马尼地平晶型II的纯度大于99.8％，最大单杂不大于0.06％，杂质个数不大于2个，且工艺稳定。

本发明的目的在于提供了一种改进的盐酸马尼地平II晶型的生产方法。