[发明专利]一种雷米普利杂质D转化为雷米普利的方法

说明书

本发明属于医药合成技术领域，具体公开了一种雷米普利杂质D转化为雷米普利的方法，本发明采用酰化氨基酸水解酶作为催化剂，使雷米普利杂质D转化为雷米普利，反应摩尔收率90％以上，纯度达到了99.9％以上，表现出极佳的底物适应性。同时为特异性水解含肽键的小分子化合物提供了一条高效的途径。该方法过程简单，易操作，很适合与工业上的应用。

技术领域

本发明属于医药合成领域，具体涉及一种雷米普利杂质D转化为雷米普利的方法。

背景技术

雷米普利(Ramipril)化学名称为(S)-2-[N-(1-乙基羰基-3-苯基-丙基)丙氨酰基]-2-氮杂二环[3,3,0]辛烷-3-羧酸，结构式如下：

雷米普利由德国Hoechst公司开发，1989年于法国首次上市，是一个前体药物，从胃肠道吸收后在肝脏水解生成有活性的血管紧张素转化酶(ACE)抑制剂雷米普利拉，是强效和长时间作用的ACE抑制剂，用于治疗中轻度及原发性高血压和肾性高血压以及中度和恶性充血性心力衰竭等。

现有技术中，雷米普利是通过多步反应化学合成得来，在反应的过程中容易发生副反应，在合成酰胺键和氢解过程中，由于温度的影响会生产相关杂质，从而引入其他杂质。其中这些杂质中，雷米普利杂质D即雷米普利二酮哌嗪，是雷米普利分子内环合生成的二酮哌嗪化合物，现有技术均是通过精制方法将其除去，其结构式如下：

生物催化剂是一种绿色、有效的催化剂在有机合成的应用中正逐步增多，生物转化方法由于使用可再生的资源，通常被认为比化学方法更加经济、环保和更具有持续性。由于酶作为新兴的催化剂，能够催化特殊化学键的形成和断裂，合成复杂化合物，还可以在温和的条件下制备手性化合物，较其它催化剂表现出较大优势。酰化氨基酸水解酶(aminoacylase)亦简称酰基转移酶(acylase)，为水解N-酰基-L-氨基酸有机酸与氨基酸的酶。亦催化脱氢肽的水解。存在于动物组织、真菌和细菌中，已知猪肾有酰化氨基酸水解酶Ⅰ(EC3.5.1.14)和Ⅱ(EC3.5.1.15)二种。前者显示广泛的特异性，特别以具长的脂肪族侧链的氨基酸衍生物作为良好底物。后者常作用于N-酰基-L-天冬氨酸，此种酶被利用来分离α-氨基酸的旋光异构体。

发明内容

为了将雷米普利粗品中的杂质D除去，本发明采用将杂质D转化为雷米普利的方法。雷米普利杂质D中含有一个酯键，两个酰胺键，其中一个为肽键，如果能将雷米普利杂质D中的肽键水解，水解产物则为雷米普利。由于用传统的酸或碱水解，酯键较酰胺键优先断裂，会生成另一种杂质，而不能转化为雷米普利。

本发明选择酰化氨基酸水解酶水解雷米普利杂质D中的肽键，而不使酯键水解，防止生成其他杂质。

本发明提供了一种雷米普利杂质D转化生成雷米普利的方法，具体内容如下：

一种雷米普利杂质D转化为雷米普利的方法，具体的为雷米普利杂质D在有机溶液中以酰化氨基酸水解酶为催化剂转化为雷米普利。

其中，上述反应是在有机溶液中进行，所述的有机溶液为水和有机溶剂的混合溶液、或磷酸缓冲液和有机溶剂的混合溶液。

所述的水和有机溶剂的混合溶液，水的体积分数为5～45％，优选10～25％。

所述的磷酸缓冲液和有机溶剂的混合溶液，磷酸缓冲液所占的体积分数为10～30％，磷酸缓冲液pH为7.0～9.0。

所述的有机溶剂选自乙酸乙酯、甲苯、氯仿、四氢呋喃、甲基叔丁基醚、二氯甲烷和1,2-二氯乙烷中的一种，优选乙酸乙酯或二氯甲烷。

上述反应时间为40～50h；反应温度为0～30℃，优选20℃。