[发明专利]制备马来酸来那替尼晶型的方法

说明书

本发明涉及制备马来酸来那替尼晶型的方法。具体地，本发明方法采用低沸点的混合溶剂，溶剂容易去除、残留少，并且直接析晶，摆脱了通过干燥来控制转晶的依赖，操作方式简便，工艺条件温和。同时，本发明方法可在常温下进行，不需加热和冷却，制备工艺简单高效、重复性好、成本低廉、收率高，适合大规模工业化生产。通过本发明方法制备的晶体，纯度高、结晶度高、溶剂残留符合要点要求、粒度和形貌可控。

技术领域

本发明涉及药物化学领域，具体地涉及制备马来酸来那替尼晶型的方法。

背景技术

来那替尼(Neratinib)，一种治疗乳腺癌药物，由美国辉瑞(Pfizer)制药旗下惠式(Wyeth)制药公司所研发，后由彪马生物技术公司(Puma)从辉瑞获得开发许可。该药物是一种口服、不可逆的全酪氨酸激酶抑制剂，具有抗HER1、HER2和HER4活性。来那替尼的化学名称为(E)-N-{4-[3-氯-4-(2-吡啶基甲氧基)苯胺基]-3-氰基-7-乙氧基-6-喹啉基}-4-(二甲基氨基)-2-丁烯酰胺，其分子结构式(I)所示：

CN101918390A公开了来那替尼的多种盐，主要为马来酸盐、富马酸盐、甲磺酸盐、对甲苯磺酸盐、琥珀酸盐、硫酸盐、酒石酸盐、硫酸盐和柠檬酸盐。来那替尼盐的结晶形式比游离碱更稳定，完成了对稳定的、结晶的、水溶性形式的并选择性抑制激酶活性，从而抑制细胞增殖和肿瘤发生的被取代的3-氰基喹啉化合物的未满足的需要。在多种盐类药物的物化性质评价中，马来酸盐表现出了最佳的物化性质。

CN101918390A公开了马来酸盐的三种晶型，其中晶型I是无水合物，晶型II为一水合物，晶型III为部分水合物(包含晶型I和晶型II的混晶)。一水合物晶型II在干燥环境下非常容易失去部分或全部结晶水而发生向无水晶型I的转变。晶型II结晶水不稳定的特性，造成了产品在晶型控制和化学定量等方面的困难。与水合物相比，无水晶型I无论在晶型稳定性还是化学定量方面都具有显而易见的突出优势。

CN101918390A报道了3种制备晶型I的方法，其中包括：1)间接转晶的方法，即首先制备成一水合物晶型II，再通过干燥来脱除晶型II的结晶水制备得到晶型I。该方法不仅过程较为繁琐，而且采用高温干燥转晶的方式，在大规模生产过程中非常容易因干燥设备的加热死角而导致转晶不完全，产品的晶型纯度不能得到保证；2)在7种单一溶剂中的反应性结晶。采用该技术的缺陷在于，制备得到的晶体粒度极细，过滤洗涤困难，终产品的粒度和晶习(颗粒形貌)难以控制，无法更好地满足后续制剂对原料药粉体性质的需求；3)在含二甲亚砜(DMSO)溶剂中的反溶剂结晶或蒸发结晶。采用该技术不仅具有方法2中同样的缺陷，而且由于DMSO的沸点过高，在终产品干燥过程中难以去除，容易导致产品的溶剂残留远远超标。

因此，有必要开发出更优的制备马来酸来那替尼晶型I的方法，为该药物的后续工业化生产提供更好的方案。

发明内容

本发明的目的是提供一种操作简单易行、溶剂残留少、产品纯度高且粒度和形貌可控的制备马来酸来那替尼晶体的方法。

本发明的第一方面，提供了一种制备马来酸来那替尼晶体的方法，所述方法包括步骤：

(1)提供一第一溶液，所述第一溶液包含第一溶剂以及溶解于所述第一溶剂中的(i)来那替尼与马来酸，或(ii)马来酸来那替尼；和

(2)将第一溶液与第二溶剂混合，形成第一混合溶液，并在t1温度下从所述第一混合溶液中析出马来酸来那替尼无水物晶型I，其中所述t1为5-40℃。

在另一优选例中，所述t1为5-35℃，较佳地10-35℃，更佳地15-30℃。

在另一优选例中，所述第一溶剂为二氯甲烷与甲醇的混合物。

在另一优选例中，所述二氯甲烷与甲醇的体积比为1-20:1，较佳地1-10:1，更佳地1-5:1。