[发明专利]一种制备茚达特罗或其盐的方法

说明书

本发明涉及一种制备茚达特罗或其盐的方法。具体而言，该方法选用被惰性气体稀释的氢气作为氢化物源在金属催化条件下制备高纯度马来酸茚达特罗。

技术领域

本发明涉及药物合成领域，具体涉及茚达特罗或其盐的改良制备方法。

背景技术

马来酸茚达特罗是由诺华公司开发的支气管扩张活性的β-选择性肾上腺素受体激动剂，可用于治疗哮喘和慢性阻塞性肺病，并且其在体内和体外具有非常长的作用持续时间。

马来酸茚达特罗的化学名称是5-[(1R)-2-[(5,6-二乙基-2,3-二氢-1H-茚满-2-基)氨]-1-羟基乙基]-8-羟基-1H-喹啉-2-酮马来酸盐，其结构式如下：

现有技术中公开了茚达特罗的合成方法。如专利US6878721、WO200476422、WO2005123684等报导的方法中，均以化合物8-苄氧基-5-(R)-环氧乙烷基-(1H)-喹啉-2-酮与5,6-二乙基-2,3-二氢-1H-茚-2-胺反应得到中间体，再经脱除苄基保护基得茚达特罗，其反应路线如下：

而在脱除苄基保护基过程中，化合物3易于过度氢化而产生杂质A，且该杂质难以通过常规纯化手段去除，如柱层析或重结晶方式。有待进一步优化工艺条件。

因此，需要对制备茚达特罗或其盐的方法进行研究开发。

本发明提供了制备茚达特罗或其盐的方法，能有效抑制杂质A的产生，所得产品易于纯化，适合于工业生产。

发明内容

本发明提供一种制备茚达特罗或其盐的方法，该方法包括：式II化合物或其盐在金属催化剂/氢化物源条件下发生催化氢化反应，以得到式I化合物茚达特罗或其盐，

其中R¹为羟基保护基，R²为氢或氨基保护基，为了避免式I化合物过度氢化，本发明中所述的氢化物源为含氢气的混合气体，其中所述的混合气体中氢气的含量不高于90％(V/V)，优选含有40～80％(V/V)氢气的混合气体，具体实施中可为40、45、50、55、60、65、70、75、80％，更优选为50～75％(V/V)；所述的含氢气的混合气体由高纯度氢气与惰性气体混合而成，所述的惰性气体是本领技术人员所熟知的，如氮气、氩气；催化氢化反应所用的金属催化剂是本领技术人员所熟知的，优选自钯碳、氢氧化钯、氧化铂、钯、附氧化铝上的钯、在活性炭上的铂和兰尼镍的中至少一种，更优选为钯炭、氢氧化钯。

在本发明实施例中，催化氢化反应中金属催化剂的用量1～20％(质量，以式II化合物质量计算)，具体可为1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20％(质量)，优选5～10％(质量)；所述反应中物料的摩尔浓度为0.1～2M(以式II化合物在有机溶剂中摩尔浓度计算)，优选为0.1～1.25M。

本发明所用钯碳中含钯量为1％～20％(质量)，具体可为5％、10％、15％。

本发明催化氢化反应所用溶剂(第一溶剂)选自乙酸烷基酯，如乙酸乙酯；醇，例如C_1-6烷基醇，如甲醇，乙醇，丙醇，丁醇和戊醇；脂肪族C_6-12烃；二甲基甲酰胺；芳烃，如甲苯和苯；乙腈；杂环，如四氢呋喃；二烷基醚；二甲亚砜；碳酸二烷基酯，如碳酸二甲酯；酸，如乙酸，三氟乙酸；水性溶剂，如水；离子型液体；氯代溶剂，如二氯甲烷。还可使用溶剂的混合物。优选为乙酸乙酯、甲醇、乙醇、丙醇、丁醇、戊醇、N,N-二甲基甲酰胺、甲苯、苯、乙腈、四氢呋喃、二甲亚砜、乙酸、三氟乙酸、水、二氯甲烷中的至少一种，更优选为甲醇、乙醇、丙醇、丁醇、戊醇、乙酸、三氟乙酸中的至少一种。