[发明专利]用于制备曲贝替定的方法及其中间体

说明书

本发明提供了用于制备曲贝替定的方法及其中间体。具体而言，本发明提供了曲贝替定中间体式I‑1化合物盐及其制备方法，其中P¹、P²为羟基保护基，P³为氨基保护基，R¹为烷基。还提供具有式I‑1结构化合物用于制备曲贝替定的方法。

技术领域

本发明涉及制备曲贝替定的方法及其中间体S)-3-[4-甲氧基-3,5-二(叔丁基二甲基硅基氧基)]苯基-2-(烯丙氧基酰基氨基)丙酸的相应盐。

背景技术

曲贝替定(海鞘素743，ET-743)是一种非常有效的海生抗肿瘤剂，2007年EMA(European Medicines Agency)已批准其在欧洲上市，用于治疗晚期软组织肉瘤。曲贝替定是从海洋生物海鞘素(Ecteinascidia turbinata)中分离得到的，其结果较小，但包含多个手性中心，全合成难度也较大。

因此，需要对制备用于抗肿瘤剂的曲贝替定的合成方法进行开发。

WO2001058905公开了(S)-3-[4-甲氧基-3,5-二(叔丁基二甲基硅基氧基)]苯基-2-(烯丙氧基酰基氨基)丙酸(Corey 3)化合物是合成曲贝替定的关键中间体，但是Corey 3化合物一种油状物，需要经复杂的柱层析才能达到纯化的效果，操作繁琐，难以适应工业生产的需要。为此，本发明提供了(S)-3-[4-甲氧基-3,5-二(叔丁基二甲基硅基氧基)]苯基-2-(烯丙氧基酰基氨基)丙酸的盐形式，改善其物理化学性状，以适合于工业生产和包装转移。同时，可利用常规溶剂对Corey 3盐化合物进行结晶纯化，以获得高纯中间体样品，工艺简便。

其中，TBS为叔丁基二甲基硅基。

发明内容

本发明提供在合成曲贝替定中，用作中间体的化合物。

本发明提供式I-1的化合物：

其中，P¹、P²各自独立为一个羟基保护基，所述羟基保护基，连同与之结合的氧原子一起，为酯、甲硅烷基醚、烷基醚、芳基烷基醚和烷氧基烷基醚；P³为氨基保护基；R¹为烷基；M为碱分子。

本发明所述的碱分子是不具体受限且为本领域技术人员所知晓或可以被确定的，为无机碱或有机碱，所述的无机碱与式I-1化合物形成一种无机盐，包括但不限于钙盐、钠盐、钾盐，所选用相应的无机碱包括但不限于氢氧化钙、氢氧化钠、氢氧化钾；所述的有机碱与式I-1化合物形成一种有机盐，包括但不限于二正丁基胺盐、丁胺盐、叔丁胺盐、二异丙基胺盐、D/L-苯甘氨酰胺盐，所选用相应的有机碱包括但不限于二正丁基胺、丁胺、叔丁胺、二异丙基胺、D/L-苯甘氨酰胺。

进一步地，所述的碱分子为有机碱，优选地包括二正丁基胺、丁胺、叔丁胺、二异丙基胺、D/L-苯甘氨酰胺，更优选为L-苯甘氨酰胺、二异丙基胺。

在本发明具体实施例中，式I-1化合物可作为一种单一的立体异构体而存在，具有高立体异构体纯度，具有下式：

在一些实施例中，所述的R¹烷基选自但不限于甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基或叔丁基，进一步优选为甲基。

在本发明优选实施例中，所述的氨基保护基(P³)为-CO₂烯丙基，具有下式：

在一些实施方案中，所述的式I-1化合物中碱分子为L-苯甘氨酰胺，具有下式结构：