[发明专利]一种抗癫痫药普瑞巴林的制备方法

说明书

技术领域

本发明涉及药物合成技术领域，具体涉及一种抗癫痫药普瑞巴林的制备方法。

背景技术

普瑞巴林[Pregabalin,(S)-1]化学名为(S)-3-氨甲基-5-甲基己酸[(3S)-3-aminomethyl-5-methylhex-anoic acid]，是由美国辉瑞公司研制开发的γ-氨基丁酸(GABA)受体拮抗剂，已于2004年7月获得欧盟批准并在英国首次上市，用作部分癫痫发作患者的附助癫痫治疗药物。与临床上使用的加巴喷丁(gabapentin)比较,本品的抗惊厥作用更强,不良反应更小，具有剂量低、服用次数少、兼具抗焦虑作用等优点，是加巴喷丁的换代产品，市场前景广阔。普瑞巴林是手性化合物，S-型异构体具有药理活性。文献报道条件苛刻,路线较长，成本高，操作复杂。

结构：

我国对抗癫痫药物的需求份额越来越大，特别是深受广大患者和医师的喜爱的新型药物普瑞巴林，因此，开发一条经济、环境友好，能够大规模生产的普瑞巴林的合成工艺路线具有十分重要的现实意义。

因此，在参考已有合成路线的基础上，研究一条工艺条件温和良好、生产效率高、投入成本低廉、操作简单易行、环境污染小、易于工业生产的合成路线就非常必要，为普瑞巴林在国内的开发市场添加重要的资料与技术准备，使其将来在国内能够低价生产，广泛应用。

发明内容

为了解决现有技术的不足，本发明提供了一种抗癫痫药普瑞巴林的制备方法。

一种抗癫痫药普瑞巴林的制备方法，其特征在于，包括如下步骤：以化合物2为原料，经过与格氏试剂加成反应、脱保护、开环、手性拆分等合成步骤制得普瑞巴林。

反应方程式如下：

进一步地，所述加成反应步骤为，将化合物2与化合物3在无水醚溶剂中溴化亚铜-二甲硫醚的催化下反应后得到化合物4。无水醚溶剂选自乙醚、四氢呋喃、2-甲基四氢呋喃或二乙氧基甲烷。

优选反应步骤操作为：在无水四氢呋喃溶剂中，反应温度为-20℃至-40℃，加入0.05-0.1eq溴化亚铜-二甲硫醚和1-2eq异丁基氯化镁，处理后得到化合物4。

进一步地，所述脱保护、开环步骤为，将化合物4分别在氢氧化钠和盐酸条件下脱保护、开环得到化合物5。

化合物4与氢氧化钠当量比为1：5-10。

进一步地，所述手性拆分步骤为，化合物5在异丙醇和水混合体系中，反应温度为55℃至65℃，采用0.5eq S-MA进行手性拆分得到普瑞巴林1。

S-MA为S-扁桃酸的简写。

进一步地，所述产物1经过水：异丙醇＝1：5重结晶得到纯度99.5％以上纯品1。

发明的有益效果：

1、相比现有文献报道的方法，合成步骤避免了污染性重金属试剂的使用，采用化学手性拆分，整体工艺更加绿色环保。

2、粗产物1经过水：异丙醇重结晶后，可以得到纯度99.5％以上的产品。

3、本发明合成步骤少，工艺稳定性更高，更适合大规模化生产。

具体实施方式

实施例1

在50mL干燥的三颈烧瓶中加入溴化亚铜-二甲硫醚(41mg,0.2mmol),无水乙醚5mL。降温至-20℃，30min内滴加新制的化合物3(异丁基氯化镁4mmol)乙醚溶液5mL。降温至-40℃，30min内滴加化合物2(468mg,4mmol)的乙醚溶液4mL，-40℃至-20℃保持搅拌1h，加入饱和氯化铵溶液淬灭，整个实验过程在N₂保护下进行。升温至室温，分液，水层用乙酸乙酯萃取3次。合并有机层，用饱和食盐水洗2次，加入无水硫酸镁干燥，用旋转蒸发仪除去溶剂得化合物4，收率为80％，不用进行纯化直接用于下一步反应。

在50mL干燥的三颈烧瓶中加化合物4(482mg,2mmol)和10mL甲醇，在加入氢氧化钠(800mg,20mmol)，在搅拌下回流1h,用乙酸乙酯萃取3次,有机层用饱和食盐水洗2次，加入无水硫酸镁干燥，用旋转蒸发仪除去溶剂，然后加入二氯甲烷10mL，浓盐酸5mL，室温搅拌30min,加入饱和的碳酸氢钠水溶液，用二氯甲烷萃取3次。合并有机层，用饱和食盐水洗2次，加入无水硫酸镁干燥，用旋转蒸发仪除去溶剂得普瑞巴林消旋体化合物5，收率为95％，不用进行纯化直接用于下一步反应。