[发明专利]一种米拉贝隆组合物及其制备方法

说明书

本发明提供一种米拉贝隆缓释片，包含如下组成（重量百分比）：米拉贝隆 5‑20%，缓释骨架材料 55‑90%，填充剂 0‑35%，润滑剂 0.1‑5%。本发明公开的米拉贝隆缓释片理化性质稳定、不易氧化，采用纤维素类亲水型骨架材料和丙烯酸树脂类非亲水骨架材料的组合作为骨架材料，不使用易氧化材料和抗氧化剂，保证了药效和安全性。

技术领域

本发明属于药物制剂领域，具体涉及一种米拉贝隆缓释片剂及其制备方法。

背景技术

米拉贝隆(mirabegron)属于芳乙醇胺类β3受体激动剂，作用于膀胱逼尿平滑肌β3肾上腺素受体使膀胱舒张，促进膀胱充盈并增加储尿量，能有效减少排尿次数，改善膀胱活动过度引起的尿频、尿急和尿失禁等。米拉贝隆是第一个用于治疗膀胱过度活动症的β3肾上腺素受体激动剂类药物，其成功上市填补了β肾上腺素受体激动剂在治疗膀胱过度活动症方面的空白。

米拉贝隆缓释片是由日本安斯泰来制药公司研制，用于膀胱过度活动症(OAB)的治疗药，最早于2011年9月在日本上市，商品名为随后又在美国(商品名为)、欧盟上市(商品名为)。米拉贝隆的分子式为C₂₁H₂₄N₄O₂S，分子量396.51，化学名称为(R)-2-(2-氨基噻唑-4-基)-4’-[2-[(2-羧基-2-苯基乙基)氨基]乙基]乙酰苯胺，化学结构式如下：

米拉贝隆在生物药剂学分类中属于第III类，即为高溶解度、低渗透性的药物。在体内分布代谢均受食物的显著影响，食物中脂肪能造成Cmax下降45％-75％，AUC下降17％-51％。米拉贝隆缓释制剂能使药物在体内缓慢地释放并发挥作用，能有效的减少或避免食物对药物的影响，提高治疗效果；且制备成缓释片后能较少给药频率，显著增加患者的顺应性，服用方便。

原研制剂安斯泰来公司的米拉贝隆缓释片采用了亲水性凝胶骨架材料，其非活性成分主要包括：聚氧乙烯(缓释骨架)、聚乙二醇(致孔剂)、HPC(粘合剂)、二丁基羟基甲苯(抗氧剂)、硬脂酸镁(润滑剂)及包衣材料。聚氧乙烯价格较昂贵，使用该骨架材料增加制剂成本；聚乙二醇熔点(＜65℃)较低，制剂压片过程中随着压片时间的延长，物料容易发生粘冲。聚氧乙烯、聚乙二醇均为环氧乙烷(或氧化乙烯)的聚合物，该结构容易被氧化降解，尤其在高温、氧化剂、紫外线或催化剂等的作用下能加速其氧化降解速度，从而进一步影响制剂产品的稳定性及在体内释放速度的改变。原研制剂在处方中添加了抗氧剂二丁基羟基甲苯，用来保证该材料及制剂的稳定性及有效性。而抗氧剂的长期服用与累积，亦对人体造成一定的伤害。

专利CN104523635A公开了一种米拉贝隆缓释片，该缓释片的片芯采用羟丙基甲基纤维素为骨架材料，选用HPMC K100LVCR与HPMC K4MCR组合物，骨架材料用量为30-55％；填充剂为PEG 6000或PEG 6000与乳糖或微晶的组合。但PEG 6000的环氧乙烷结构具有易氧化性，且PEG 6000熔点较低，对制剂制备或存储都会带来一定的风险，进而影响制剂质量。

发明内容

本发明提供了一种理化性质稳定、不易氧化的米拉贝隆缓释片，该缓释片采用纤维素类亲水型骨架材料和丙烯酸树脂类非亲水骨架材料的组合作为骨架材料，不使用易氧化材料和抗氧化剂，保证了药效和安全性。

本发明所述的米拉贝隆缓释片，包含如下组成(重量百分比)：

本发明所述的缓释骨架材料为纤维素类亲水型骨架材料和丙烯酸树脂类非亲水骨架材料的组合，其中，缓释骨架材料占处方的质量百分比为60-90％。