[发明专利]一种载去甲斑蝥酸介孔二氧化硅纳米粒及其制备方法

说明书

本发明公开了一种载去甲斑蝥酸介孔二氧化硅纳米粒，其制备方法包括共沉淀法制备氨基改性介孔二氧化硅、以及静电吸附载入去甲斑蝥酸制备DM‑NCTD@NH₂‑MSN的步骤。本发明制备的DM‑NCTD@NH₂‑MSN具有明显的缓释效果和长效抑瘤作用，作为DM‑NCTD肿瘤靶向递药系统具有较好的应用前景。

技术领域

本发明涉及药物制剂领域，具体涉及一种载去甲斑蝥酸介孔二氧化硅纳米粒及其制备方法。

背景技术

去甲斑蝥素(Norcantharidin，NCTD)，是根据鞘翅目芫青科昆虫斑蝥的抗癌有效成分斑蝥素(cantharidin，CTD)的化学结构，去除1、2位甲基，人工合成而得，是当前国际上第一个有升高白细胞作用的抗癌药物，也是我国首次合成的抗肿瘤药物。NCTD具有较强的抗肿瘤活性，且抑瘤谱广，其在临床上主要用于治疗消化道肿瘤，尤其是原发性肝癌。其在体内外以开环水解的形式稳定存在，即去甲斑蝥酸(Diacid metabolite ofnorcantharidin，DM-NCTD)。尽管DM-NCTD在治疗作用方面具有很大潜力，但DM-NCTD的消除半衰期很短，甚至较高剂量都无法保持其在体内的药物浓度。因此，限制了其抗肿瘤的临床应用。

介孔二氧化硅纳米粒(mesoporous silica nanoparticles，MSNs)是一种新型的无机介孔材料，具有比表面积和孔容大，介孔结构高度有序，能够实现缓释长效释放药物；同时，其内外表面存在大量易于修饰的硅羟基，具有易载药且生物相容性好等优点。考虑到NCTD水解后，以二元羧酸的形式存在，构建NH₂-MSNs对于提高在MSN的载药量具有重要意义。

发明内容

本发明的目的在于提供一种载去甲斑蝥酸介孔二氧化硅纳米粒及其制备方法，以解决去甲斑蝥酸在较高剂量情况下无法保持其在体内的药物浓度的技术问题。

为了实现上述技术目的，本发明采用了以下技术方案：

一种载去甲斑蝥酸介孔二氧化硅纳米粒的制备方法，包括：将氨基改性介孔二氧化硅纳米粒(NH₂-MSNs)加入至载去甲斑蝥酸水溶液中，搅拌12～24h后，15000～20000r/min离心30～60min，除去游离的载去甲斑蝥酸(DM-NCTD)，经冷冻干燥，得DM-NCTD@NH₂-MSN，即所述的载去甲斑蝥酸介孔二氧化硅纳米粒。

所述载去甲斑蝥酸水溶液的浓度为0.5～1.5mg/mL。

所述氨基改性介孔二氧化硅纳米粒与载去甲斑蝥酸水溶液的投加比例为48～52mg：10mL。

优选地，所述的氨基改性介孔二氧化硅纳米粒的制备方法如下：将十六烷基三甲基溴化铵(CTAB)溶于超纯水中，调节pH至10～12，在70～80℃下搅拌0.5～1.5h后，将四乙氧基硅烷(TEOS)和氨丙基三乙氧基硅烷(APTES)的混合液滴入十六烷基三甲基溴化铵水溶液中，反应1～3h后，静置熟化2～5h，15000～20000r/min离心30～60min，用酸性乙醇洗涤除去模板剂CTAB，再经洗涤，离心，冷冻干燥，即得所述的氨基改性介孔二氧化硅纳米粒。

本发明利用共沉淀法一步合成氨基改性介孔二氧化硅纳米粒，将TEOS和APTES混合后再加入到体系中，有效保证了反应体系的均一稳定，提高了合成产率，此方法制备的介孔二氧化硅纳米粒内外表面兼有氨基，介孔有序，具有较大的比表面积和孔容，Zeta电位大于40mV，为载酸性DM-NCTD提供了良好条件。

所述十六烷基三甲基溴化铵、超纯水、四乙氧基硅烷和氨丙基三乙氧基硅烷的投加比例为0.5g：40～45mL：1～2mL：0.5mL。

所述的酸性乙醇由无水乙醇和盐酸以体积比为9～11：1配制而成。