[发明专利]水溶性含硝基铜卟啉及其水溶性Schiff碱铜卟啉配合物、其合成方法与应用

说明书

本发明公开了一类含硝基铜卟啉及其Schiff碱配合物的合成方法与生物活性应用，属于化学应用领域。本发明首先以官能团修饰为主要手段，介绍了含硝基铜卟啉及其Schiff碱配合物的合成方法。其次介绍了其生物活性方面的应用，包括与小牛胸腺DNA(CT‑DNA)的相互作用及体外抗肿瘤的研究。此外，本发明通过改性的手段，将吡啶基阳离子引入到卟啉环上，大大增加了亲油性卟啉化合物的亲水性，溶解性的增大克服了卟啉衍生物的一大缺陷，使其抗癌性能显著增高。通过对其与小牛胸腺DNA的相互作用及体外抗肿瘤的研究，初步认为本发明中合成的这类新型的水溶性含硝基铜卟啉及其Schiff碱配合物具有较好的体外抗肿瘤活性。

技术领域

本发明提供了一类新型水溶性含硝基铜卟啉及其水溶性Schiff碱铜卟啉配合物，以及其合成方法；本发明还涉及该类水溶性含硝基铜卟啉及其水溶性Schiff碱铜卟啉配合物与小牛胸腺DNA(CT-DNA)的相互作用及水溶性含硝基铜卟啉在体外抗肿瘤方面的应用；属于化学应用领域。

背景技术

由四个吡咯环和四个次甲基桥联起来的大共轭分子卟啉类化合物，其与DNA相互作用的研究已成为医学研究的重要课题。研究表明，设计合成活性较高、毒副作用较低的抗肿瘤药物分子，关键在于研究药物分子与DNA的相互作用，其原因在于通过了解药物作用机理及构效关系、有助于进行药物体外筛选、结构优化。因此，研究DNA与卟啉类化合物相互作用为卟啉类抗癌药物的探索及研究提供一定的基础。卟啉类化合物由于具有良好的生物兼容性，对肿瘤组织有着特殊的亲和力，能够有效杀灭患者体内恶性肿瘤细胞且无毒副作用，是临床研发抗肿瘤类药物重点关注领域及研发方向。但同时由于卟啉化合物具有较大的刚性空间构型，使得其在水中的溶解度几乎为零，这大大限制了卟啉化合物在医学方面的应用。吡啶基、磺酸基、氨基、羧基等大极性基团具有良好的水溶性，将卟啉环与大极性基团结合在一起，可以得到相应的水溶性卟啉衍生物。水溶性阳离子卟啉被认为是具有“双重作用”的化合物，其原因在于水溶性阳离子卟啉化合物一方面能与带有负电荷的水溶性DNA稳定结合，另一方面可利用其光活性裂解DNA。另外，水溶性阳离子卟啉化合物也应用于PDT、癌症检测、人造核酸酶、抑制病毒等领域，因此水溶性阳离子卟啉与DNA的相互作用及抗肿瘤活性研究成为近年来的研究热点。

发明内容

为了解决现有技术中存在的问题，本发明提供了一类水溶性含硝基铜卟啉及其水溶性Schiff碱铜卟啉配合物、其合成方法与应用。

本发明提供水溶性含硝基铜卟啉及其水溶性Schiff碱铜卟啉配合物，其结构式如下：

本发明的第二个目的是提供上述水溶性含硝基铜卟啉的合成方法，包括以下步骤：

(1)5，10，15-三-(4-吡啶)-20-(4-对硝基)苯基-卟啉的合成

称取一定量的对硝基苯甲醛于三口烧瓶中，加入丙酸和丙酸酐的混合溶液，加热搅拌，快速加入4-吡啶甲醛，再缓慢滴加溶于丙酸中的新蒸吡咯，10min内加完，进行回流反应；反应结束后，减压蒸馏部分溶剂，在剩余溶剂中加入无水甲醇，室温搅拌后低温放置一段时间至析出紫色沉淀，将紫色沉淀提纯，即得5，10，15-三-(4-吡啶)-20-(4-对硝基)苯基-卟啉；

作为优选，所述提纯的具体方法为：

将紫色沉淀抽滤法粗提纯后，用柱层析方法进行进一步提纯，二氯甲烷和石油醚混合液作流动相，不同体积比的二氯甲烷和乙醇的混合液做洗脱剂：第一洗脱剂是：二氯甲烷/乙醇的体积比为：100：0.5，第二洗脱剂是：二氯甲烷/乙醇的体积比为：100：1，第三洗脱剂是：二氯甲烷/乙醇的体积比为：100：2，第四洗脱剂是：二氯甲烷/乙醇的体积比为：35：1，第五洗脱剂是：二氯甲烷/乙醇的体积比为：25：1，收集第5色带对应产物；

(2)5，10，15-三甲基吡啶基-20-(4-对硝基)苯基-卟啉的合成