[发明专利]沙蟾毒精衍生物及其制备方法与应用

说明书

本发明公开了一类沙蟾毒精衍生物，包括其药用盐，结构如通式(I)所示：式(I)中A选自或式中各取代基团的定义见说明书。本发明还公开了所述沙蟾毒精衍生物，包括其药用盐在制备抗肿瘤药物中的应用。本发明的沙蟾毒精衍生物具有抗肿瘤活性，可以用于制备抗肿瘤、心血管作用及抗神经系统药物。

技术领域

本发明涉及医药技术领域，具体涉及一类沙蟾毒精衍生物及其制备方法，以及在药物中的应用。

背景技术

沙蟾毒精(Arenobufagin)是从蟾酥中提取的一种蟾毒内酯类化合物，其化学结构如下：

研究表明沙蟾毒精具有较强的抗肿瘤活性，具有抑制肝癌HepG2细胞黏附、迁移、侵袭及抑制血管生成的作用(中国药理学通报，2011，27；19-23)，还能显著抑制肝癌SMMC-7721线粒体凋亡途径诱导肿瘤细胞的凋亡(中国中医急症，2013，22：1845-1883)。因此，合成沙蟾毒精衍生物，研究其构效关系，发现具有高效、低毒的沙蟾毒精衍生物具有重要的意义。

目前沙蟾毒精的结构修饰研究相对较少，多个专利报道了从蟾蜍中提取的另一抗肿瘤活性天然产物蟾毒灵的结构修饰，WO201185641A1公开了一类蟾毒灵衍生物及其治疗癌症的用途。CN102532235A报道了一类蟾毒配基衍生物及其制备方法，以及包含该衍生物组合物的用途。CN102656179A、CN103980337A以及CN103980338A公开了一类蟾蜍灵衍生物、其药物组合物及用途，主要是将3位羟基进行酯化获得一系列衍生物。尽管沙蟾毒精具有优异的抗肿瘤活性，但其毒性相对较大，因此，有必要在此基础上进行结构修饰，增强化合物的活性、降低毒性，从中发现新的抗肿瘤药物。

发明内容

本发明的目的在于提供一类沙蟾毒精衍生物，本发明的另一目的是提供所述的沙蟾毒精衍生物的制备方法，以及在制备抗肿瘤药物中的应用。

为了实现上述目的，本发明采用的技术方案如下：

本发明的第一个方面提供了一类沙蟾毒精衍生物，包括其药用盐，结构如通式(I)所示：

式(I)中A选自其中：

R₁表示下列基团中的一种：氢、肼基、叠氮基、低级烷基氨基、低级烷基、环烷基、低级卤代烷基、低级烷氧基、低级链烯基、低级氰基烷基、低级硝基烷基、酰胺基、低级酰胺基烷基、低级肼基烷基、低级叠氮基烷基、(CH₂)_mNR₃R₄、(CH₂)_mOR₅、(CH₂)_mSR₆、(CH₂)_mNR₃SR₆、(CH₂)_mNR₃C(O)R₇、(CH₂)_mC(O)R₇、(CH₂)_mOC(O)R₈、O(CH₂)_mNR₃R₄、(CH₂)_m[N＝X]、(CH₂)_mOC(O)[N＝X](在本发明中，[N＝X]表示含氮原子N的4至7元杂环基，N是杂环基团的一个原子，X表示构成此杂环需要的其余原子，它们选自O、S、CH₂、CH、NR₃)、取代或未取代的低级芳烷基，其中取代的低级芳烷基中取代采用以下基团：低级烷基、卤素、硝基、氨基、甲酰基、低级烷基氨基、低级卤代烷基、低级羟基烷基、低级烷氧基；