[发明专利]识别α‑突触核蛋白的人源化抗体

说明书

分案申请说明

本申请是申请日为2012年10月26日(进入中国国家阶段日期为2014 年4月28日)、申请号为201280053194.0、发明名称为“识别α-突触核蛋白 的人源化抗体”的分案申请。

相关专利申请参照

本申请主张美国临时专利申请号为61/553,131，申请日为2011年10 月28日的申请的优先权，以及美国临时专利申请号61/711,208，申请日为 2012年10月8日的申请，两份专利申请的整体均作为本申请的参照。

序列清单参考

文件424859SEQLIST.txt中记录的序列清单的大小为34千字节，其 生成于2012年10月24日，在此并入参考。

背景技术

突触核蛋白病也被称为路易体病(LBDs)，其特点是多巴胺能系统 退化、运动障碍、认知障碍，并形成路易体(LBs)和/或路易神经突的变 性(McKeith et al.,Neurology(1996)47:1113-24)。共核蛋白病，包括帕金森 氏病(包括特发性帕金森病)，弥漫性路易体病(DLBD)也被称为路易体 痴呆(DLB)，路易体的变种阿尔茨海默病(LBV)，组合阿尔茨海默氏 症和帕金森氏病，纯自主神经功能衰竭和多系统萎缩(MSA；例如，橄榄体 脑桥小脑萎缩，纹状体黑质变性和希-德二氏综合征)。几个非运动症状和 体征被认为是在共核蛋白病的前驱期(即症状前、亚临床、临床前或运动 前期间)的先兆。这样的早期迹象包括，例如，REM睡眠行为障碍(RBD)， 嗅觉丧失和便秘(Mahowald et al.,Neurology(2010)75:488-489)。路易体 病仍然是一个运动障碍和人口老龄化的认知功能减退的常见原因(Galasko et al.,Arch.Neurol.(1994)51:888-95)

α-突触核蛋白是一个大蛋白质家族的一部分，包括β-和γ-突触核 蛋白和synoretin。α-突触核蛋白在正常状态与突触相关联，并且被认为在 神经可塑性，学习和记忆中发挥作用。一些研究已经表明α-突触核蛋白与 帕金森病发病机制中发挥中心作用。该蛋白可聚集形成在病理条件下的不 溶性纤维。例如，突触核蛋白在路易体中聚集(Spillantini et al.,Nature(1997) 388:839-40；Takeda et al.,J.Pathol.(1998)152:367-72；Wakabayashi et al., Neurosci.Lett.(1997)239:45-8)。α-突触核蛋白的基因突变共同隔离与罕 见的家族性形式的帕金森综合征(Kruger et al.,Nature Gen.(1998)18:106-8； Polymeropoulos,et al.,Science(1997)276:2045-7)。在转基因小鼠(Masliah et al.,Science(2000)287:1265-9)和果蝇(Feany et al.,Nature(2000) 404:394-8)的α-突触核蛋白变化研究中模拟了路易体病的几个病理方面。 此外，研究已经表明，突触核蛋白的可溶性低聚物可能具有神经毒性 (Conway KA,et al.,Proc Natl Acad Sci USA(2000)97:571–576；VollesMJ, Lansbury PT,Jr Biochemistry(2003)42:7871–7878)。α-突触核蛋白在相似 的形态和神经系统的积累人类，小鼠，和苍蝇这些不同物种和动物模型中 的变化表明，这种分子利于路易体病的发展。

发明内容