[发明专利]一种环肽Alaptide的液相合成方法

说明书

本发明公开了一种环肽Alaptide的液相合成方法，该方法采用液相合成法中的Boc策略，将N端Boc保护的L‑环亮氨酸与N‑羟基丁二酰亚胺、N,N′‑二环己基碳二亚胺反应得到活化酯后，与丙氨酸甲酯的盐酸盐缩合成N端Boc保护的环亮氨酰丙氨酸甲酯，再脱除Boc保护基，在碱性条件下使氨基和羧酸酯基进行环合反应，即可得到环肽Alaptide。本发明操作步骤简单、成本低廉且产品收率高，克服了现有合成方法原料成本高、产品收率低、规模化困难、环境压力大等问题。

技术领域

本发明属于多肽液相合成技术领域，具体涉及一种环肽药物Alaptide的液相合成方法。

背景技术

Alaptide又称CPA，是一种环亮氨酸和丙氨酸的环肽，作为一种化学药物，曾用于治疗皮肤疾病，在消炎和抗菌化学领域有着积极的治疗作用。当前临床三期研究表明，Alaptide在上呼吸道疾病的治疗方面有着很大的潜力，同时，对高血压病人的血压也有积极的治疗潜力。CPA可作为脑功能改善促智药物，它的许多衍生物具有明显增强记忆的活性，可延长雌鼠的记忆保留时间。

呼吸窘迫综合征是指肺内、外严重疾病导致以肺毛细血管弥漫性损伤、通透性增强为基础，以肺水肿、透明膜形成和肺不张为主要病理变化，以进行性呼吸窘迫和难治性低氧血症为临床特征的急性呼吸衰竭综合征。属于急性肺损伤的严重阶段或类型，临床试验显示，环肽Alaptide对呼吸窘迫综合征有着积极的治疗作用。

阻塞性睡眠呼吸暂停(OSA)是高血压患者的一种非常普遍的疾病。肾素-血管紧张素-醛固酮系统(RAAS)在血压控制中起着核心作用。血管紧张素-离子拮抗剂Losartan是一种有效的降压药物。然而，有些病人对这种药物的反应比其他病人更糟，这是一种临床实践，要么增加剂量，要么增加另一种药物。临床试验显示，环肽Alaptide的注入，可以有效缓解OSA患者的病情，同时，在注入Alaptide后，患者的血压持续平稳降低，达到一个理想的检测结果。

GB2127807A公开了一种Alaptide的液相合成方法，该方法采用Cbz保护的丙氨酸和L-环亮氨酸的甲酯，用N,N′-二环己基碳二亚胺缩合成直线二肽，采用钯/碳氢化，脱去Cbz基团，在甲苯体系回流得到Alaptide。该方法合成成本较高，且Alaptide收率仅为39％。

发明内容

本发明所要解决的技术问题在于提供一种低成本、高收率、易规模化的液相合成环肽Alaptide的方法。

解决上述技术问题所采用的技术方案由下述步骤组成：

1、将L-环亮氨酸(H-Cycloleucine-OH)与二碳酸二叔丁酯进行氨基端保护反应，得到N-叔丁氧羰基-L-环亮氨酸(Boc-Cycloleucine-OH)。

2、以甲醇为溶剂，将丙氨酸(H-Ala-OH)与二氯亚砜或草酰氯反应，生成丙氨酸甲酯的盐酸盐(H-Ala-OMe·HCl)。

3、采用液相合成法，将Boc-Cycloleucine-OH与N-羟基丁二酰亚胺(HOSu)、N,N′-二环己基碳二亚胺(DCC)反应得到活化酯，再与H-Ala-OMe·HCl在碳酸钠水溶液或碳酸氢钠水溶液中进行缩合反应，得到N-叔丁氧羰基-环亮氨酰丙氨酸甲酯(Boc-Cycloleucine-Ala-OMe)。

4、脱除Boc-Cycloleucine-Ala-OMe的Boc保护基，然后在碱性条件下使氨基和羧酸酯基进行环合反应，得到环肽Alaptide。