[发明专利]一种紫杉醇口服纳米混悬剂及其制备方法

说明书

本发明公开了一种紫杉醇口服纳米混悬剂及其制备方法，紫杉醇口服纳米混悬剂由紫杉醇和辅料组成，所述辅料为明胶和Pluronic L‑61，其制备方法为将明胶溶解于水中的到溶液A，将Pluronic L‑61加入到溶液A中，溶解得到溶液B，将紫杉醇纳加入到溶液B中，溶解，得到澄清溶液，即得紫杉醇口服纳米混悬剂。本发明制备的紫杉醇纳米混悬剂载药量大、稳定性高、制备工艺简单、制备流程无有机溶剂、能够有效抑制肠道P‑gp外排，大幅度提高了紫杉醇口服生物利用度，发挥更好的治疗效果。

技术领域

本发明涉及药物制剂领域，具体地说，涉及一种口服给药的紫杉醇纳米混悬剂及其制备方法。

背景技术

紫杉醇 (C₄₇H₅₁NO₁₄，Paclitaxel）是从太平洋红豆杉树皮中提取得到的一种二萜类化合物。紫杉醇作为一种有效的抗癌类药品能够抑制肿瘤细胞有丝分裂，并具有聚合和稳定细胞内微管的作用，致使快速分裂的肿瘤细胞在有丝分裂阶段被牢牢固定，使微管不再分开，阻断肿瘤细胞于细胞周期的G2与M期，使肿瘤细胞分裂受到阻断而导致死亡。因此，紫杉醇的临床主要用于乳腺癌和卵巢癌的治疗，并对肺癌、大肠癌、脑癌等恶性肿瘤均有一定疗效。

尽管紫杉醇具有良好的抗癌活性，但其水溶性较差，存在明显的肠道外排现象，口服生物利用度较低。据文献报道，紫杉醇在甲醇、乙醇等有机溶剂中具有较高的溶解度，但此类有机溶剂对人体均有一定危害。目前临床最为常用的紫杉醇制剂为泰素(Taxol)，是将紫杉醇溶于聚氧乙烯蓖麻油(Cremophore EL)与无水乙醇(1：1)的混合溶剂中制得，使用前需预先稀释到指定浓度，但由于聚氧乙烯蓖麻油静脉注射会引起休克等严重的变态反应，美国国立癌症研究所推荐在使用泰素前24h给予皮质醇类、H2受体拮抗剂等抗变态反应的药物，这极大的限制了泰素的临床应用。

传统的紫杉醇制剂制备过程均用到有机溶剂，且处方设计大都未考虑紫杉醇的肠道外排现象。因此，目前在售的紫杉醇制剂其安全性及疗效均受到一定限制，并且制剂制备方法复杂，不利于生产。近年来，为了克服紫杉醇各种缺陷，增强其抗癌活性，国内外针对紫杉醇开发设计的剂型很多。公开号为CN106309370A的专利将紫杉醇脂质体制成pH敏感长效循环制剂，解决了紫杉醇溶解度低、作用时间短等缺点，并具有一定的靶向性，降低了紫杉醇毒性。公开号为CN101439032A的专利将紫杉醇脂质化制成脂质复合物及其注射液胶束组合物，毒副作用减小，血管刺激性降低。公开号为CN106031726A的专利将多西紫杉醇与烟酰胺制备成共晶，与小檗胺同时包封于壳聚糖纳米粒，该发明利用壳聚糖增加了药物在体内的滞留时间，降低了药物清除率，提高了紫杉醇生物利用度。公开号为WO2008031286A1 的专利制备了紫杉醇/环糊精的包合物，显著提高了紫杉醇的溶解度和稳定度，药物活性和安全性好。公开号为CN105853403A的专利将棕榈酸与紫杉醇的2'位羟基进行酯化而得到紫杉醇前药，该发明解决了紫杉醇纳米制剂成药性差的问题。上述这些方法均存在明显的缺陷，并未针对紫杉醇具有的显著性外排缺陷进行弥补，制备流程均需要有机试剂，制备工艺复杂，所用原料成本较高，制剂稳定性较差，不易于大规模生产。

明胶作为一种天然高分子材料，其来源丰富，具有良好的生物相容性和生物可降解性，另外明胶的凝胶性、固水性、粘结性和溶解性等多种特性也使明胶在医药行业应用广泛，主要有硬胶囊、软胶囊、代血浆和包衣等。公开号为CN106265598A的专利将明胶作为生物可降解高分子聚合物使用。公开号为CN105997982A的专利将明胶作为天然高分子材料使用。