[发明专利]基于代理的多尺度药物协同预测方法

说明书

本发明提出了一种基于代理的多尺度药物协同预测方法，通过建立药物间的协同模型，对药物的相互作用进行效果估算，具体包括：步骤1、实验数据的预处理；步骤2：建立细胞生存状态规则；步骤3：运用机器学习算法对模型中参数进行分步估计；步骤4：模型验证，利用真实数据集以及模拟数据集对模型进行测试，通过显著性差异分析药物协同预测模型的准确性；步骤5：利用药物协同指数对模型的准确性进行二次验证。本方法可以探索多种药物组合作用下对细胞生命状态的影响规律，以及药物的协同作用和协同强度的大小。

技术领域

本发明涉及系统生物学技术领域，主要涉及生物信息学和机器学习，具体涉及一种基于代理的多尺度协同预测模型的建立方法及其模型系统。

背景技术

联合用药(drug combination)是指为了达到治疗目的而采用的两种或两种以上药物同时或先后应用。联合用药往往会发生体内或体外药物的相互影响。药物在体外发生相互影响称为配伍禁忌(incompatibility)，指将药物混合在一起发生的物理或化学反应。药物在体内发生相互影响称为相互作用(interaction)，主要发生在药动学和药效学方面的一些环节上。

无论发生在哪个方面最终的变化只有两种：一是使原来的效应增强称为协同作用(synergism)，二是使原有的效应减弱，称为拮抗作用(antagonism)。

在协同作用中又分为相加作用(addition)和增强作用(potentiation)。拮抗作用中又分为相减作用(subtraction)和抵消作用(counteraction)。相减作用指两药合用时的作用小于单用时的作用。抵消作用指两药合用时的作用完全消失。

随着信息技术的发展，用数学计算模型来研究药物的协同作用逐渐被研究人员所熟知，比如说从蛋白质芯片(protein chips)、药物的网络靶向特征(drug-targetingnetworks)、高通量筛选(high-throughput screening)、药物转录组结构(transcriptomicprofile)、表皮生长因子受体等多个方面建立数学模型。在现有技术中，cao.et al通过研究抗癌药物组合的靶点和癌症基因表达谱特征，开发了一套用于协同抗癌药物组合的高效筛选系统(RACS)。但是，此类模型没有考虑到细胞间以及细胞与环境之间的相互作用，很难发现药物在多细胞交互影响时的效力。为此,Ryall,K.A et al.,利用系统生物学的方法开发了一个探索组合药物效果的模型，但是没有采用实验数据训练模型的关键参数。此外，Sun.et al开发了一个基于微分方程组的骨生长模型，尽管考虑了生长因子的协同作用并使用实验数据训练关键参数，却没有使用实验得到的协同区间来验证计算得到的药物协同强度是否合理。

发明内容

有鉴于现有技术中存在的上述缺陷，本发明实施例提供一种基于代理的多尺度药物协同预测方法，所述方法包括：

步骤1、对实验数据进行预处理，所述实验数据包括吸光度；

步骤2、依据细胞增长过程，设定细胞的生存规则；所述生存规则包括组织尺度规则、细胞内尺度规则、细胞间尺度规则；

步骤3、依据所述生存规则建立模型，设置参数，并对模型参数进行训练，确定最终参数；

步骤4、利用测试数据对所述步骤3中的模型进行测试，通过显著性检验，验证模型的准确性；

步骤5、利用测试数据对所述步骤3中的模型求取协同指数，以再次验证模型的准确性。

优选地，所述步骤1中，对实验数据进行预处理，具体为计算细胞的平均吸光度。

进一步优选地，平均吸光度可采用如下方式计算：