[发明专利]含氧固醇的冻干可模塑植入物

说明书

提供了一种被构造成用于安装在骨缺损处或附近以促进骨生长的冻干植入物，所述冻干植入物含有占所述植入物约0.1wt％至约20wt％的量的可生物降解聚合物、占所述植入物约0.1wt％至约75wt％的量的矿物质颗粒、以及占所述植入物约5wt％至约90wt％的量的氧固醇。还提供了制备及使用所述植入物的方法。

背景技术

在医学应用，包含骨折愈合及脊柱病症的手术管理中，常常使用生物制品来促进骨生长。为了解决退行性椎间盘疾病及影响腰椎和颈椎的关节炎，矫正由脊柱侧凸引起的变形，及修复由脊椎前移引起的不稳定性，矫形外科医生和神经外科医生等通常会执行脊柱融合术。此外，脊柱融合技术还能用于治疗由脊柱神经受压迫引起的手臂或腿疼痛。历史上，使用了通常从患者的髂嵴取得的自体骨进行移植以加强椎骨层之间的融合。

常用于促进脊柱融合的一种成骨蛋白是重组人类骨形态生成蛋白-2(rhBMP-2)。还使用了小分子诱导骨生长。氧固醇形成在循环中以及人类和动物组织中存在的一大类含氧胆固醇衍生物。已经发现，氧固醇存在于动脉粥样硬化病变中并且在多种生理过程，如细胞分化、炎症、细胞凋亡及类固醇产生方面起作用。一些天然存在的氧固醇具有稳定的成骨特性并且能够用于生长骨。最有效的天然存在的成骨性氧固醇，即20(S)-羟基胆固醇，当被施加至能够分化成为成骨细胞和脂肪细胞的多能间充质细胞中时，具有成骨性和抗脂肪生成性。

一种此类氧固醇是Oxy133或(3S,5S,6S,8R,9S,10R,13S,14S,17S)17-((S)-2-羟基辛-2-基)-10,13-二甲基十六氢-1H-环戊二烯并[a]菲-3,6-二醇，其展现以下结构：

已提出多种材料用于治疗骨缺损。除传统的移植骨外，还使用或研究了多种合成移植骨替代物，包含若干基质材料。

为了有效地进行骨生长，植入物材料得益于大量支架材料，如生物相容性陶瓷或其它矿物质支架的存在。此类矿物质材料一般是坚硬和/或易脆的物质。由于较大的坚硬矿物质颗粒易于破坏基质块体，使其容易断裂或被侵蚀掉，而且缺乏植入之前处理及植入之后保持所需的粘结性，故将大量的矿物质颗粒并入基质材料中会很困难，特别是当矿物质颗粒是小粒或其它相对较大的颗粒时。这可能由于支架微粒迁移或分离而在所需植入物体积中及穿过所需植入物体积实现有效骨生长方面存在问题。此外，其中有陶瓷的载体支架可能具有刚性并且典型地，不能被安装至形状不规则的骨缺损中。

因此，需要改良的有延展性的植入物，这些植入物不仅具有较高的并入水平，将矿物质颗粒并入其中，而且还维持所希望的延展性与粘结性的组合。此外，还需要提供并入了成骨药剂，如氧固醇的有延展性的植入物。另外，还需要这样一种有延展性的植入物，所述植入物具有粘着特性以粘合至包括骨、同种异体移植物、自体移植物和/或合成材料的其它医疗植入物，如螺钉、棒、板及椎体间装置。

发明内容

提供了含有氧固醇的冻干植入物以及这些植入物的制备和使用方法。复水后，所述植入物可以成形以容易地安装于骨缺损内。在一些实施例中，所述冻干植入物在其内并入了能或不能交联的可生物降解聚合物、矿物质颗粒及成骨药剂，例如氧固醇。此外，还提供了可模塑植入物，所述植入物另外还可以包含可扩张相材料，例如羧甲基纤维素、海藻酸盐、果胶或壳聚糖。在一个方面，本申请是针对一种可植入的成骨性医疗材料，所述材料包括可模塑的冻干植入物，所述植入物包含可生物降解聚合物、矿物质颗粒及包括氧固醇的活性剂的组合。

在一些实施例中，提供了一种具有活性剂的可模塑冻干植入物，所述活性剂包括以下结构：

或其药学上可接受的盐、水合物或溶剂化物，其中R1包括具有至少一个碳原子的脂肪族或环状取代基。在一些实施例中，所述活性剂是固醇，包括Oxy133。