[发明专利]用于治疗癌症的新靶标

说明书

本发明涉及一个用于治疗癌症的靶标，具体地，本发明涉及TM4SF1的胞外环1(ECL1)用作癌症治疗之靶标的用途。更具体地，本发明涉及特异性结合TM4SF1的胞外环1(ECL1)的抗体以及TM4SF1的胞外环1(ECL1)多肽。

技术领域

本发明涉及一个用于治疗癌症的靶标，具体地，本发明涉及TM4SF1 的胞外环1(ECL1)用作癌症治疗之靶标的用途。更具体地，本发明涉及特异性结合TM4SF1的胞外环1(ECL1)的抗体以及TM4SF1的胞外环1(ECL1)多肽。

背景技术

血管新生包括通过血管内皮细胞(EC)增殖、迁移和形态发生从已经存在的血管网络形成新的血管。有令人信服的证据表明通过血管新生建立血管网络供应对于胚胎期正常组织器官的发育和病理状态下的组织增生过程是必不可少的。血管网络为氧气和营养物的输送以及分解代谢产物的去除提供了途径，代表了发生在多细胞生物体内的大多数生长过程中的限速步骤。因此，已普遍认为血管隔室不但对于胚胎生成期间器官的发育和分化是必要的，而且对于成人伤口的愈合和再生功能也是必要的。

血管新生还牵涉多种病症的发病机制，包括但不限于：癌症、肥胖症、增殖性视网膜病、年龄相关性黄斑变性、肿瘤、红斑痤疮、动脉粥样硬化、类风湿性关节炎(RA)、细胞免疫和牛皮癣。血管生成是由蛋白酶释放后局部位置的胞外基质的降解、血管内皮细胞的增殖和毛细血管向血管生成刺激物的迁移组成的级联过程。鉴于血管生成的显著的生理和病理重要性，许多工作一直被致力于阐明能够调节该过程的因素。

TM4SF1(跨膜四超家族成员1,Transmembrane-4L Six Family member 1)在1986年作为肿瘤细胞抗原被发现，它是L6蛋白超家族的一员，是一个四次跨膜的膜蛋白，具有两个胞外loop环结构(Hellstrom等 Cancer Res.46:3917-3923,1986)。人们发现，TM4SF1在许多癌细胞上大量表达。研究还表明，TM4SF1在正常组织的血管内皮细胞上只有少量表达(DeNardo等Int J Rad Appl Instrum B.18:621-631,1991；Wright等 Protein Sci.9:1594-1600,2000；Richman等Cancer Res.5916s-5920s, 1995；O’Donnell等Prostate.37:91-97,1998)，而在肿瘤组织的血管内皮细胞(Shih等Cancer Res.69:3272-3277,2009；Zukauskas等 Angiogenesis.14:345-354,2011)、视网膜新生血管内皮细胞(English等JBiomed Inform.42:287-295,2009)，以及VEGF-A诱导的新生血管的内皮细胞(Shih等Cancer Res.69:3272-3277,2009)中都有高度表达(Shih等 Cancer Res.69:3272-3277,2009；Zukauskas等Angiogenesis.14:345- 354,2011)。

尽管已有研究结果表明TM4SF1可以作为新生血管的标志物而用于抑制病理性的血管新生，从而用于治疗病理性血管生成相关病症，例如癌症等，但是，人们对于TM4SF1能否通过信号传导介导肿瘤的生长和转移缺乏了解。尤其是，对于TM4SF1在分子水平上如何影响肿瘤细胞知之甚少。因此，有必要探索以肿瘤细胞表面TM4SF1为靶标、直接作用于肿瘤细胞的治疗方法，例如研究新型抗TM4SF1抗体用于抗肿瘤。

发明内容

本发明人在研究中意外地发现：TM4SF1的胞外环1(ECL1)具有抗体结合潜力，可成为治疗新靶点。特别地，本发明人发现：能够与TM4SF1 的胞外环1(ECL1)特异性结合的抗体可以成为潜在的抗癌药物。

基于上述发现，本发明提供了特异性结合TM4SF1的胞外环1(ECL1) 的抗体在制备用于治疗癌症的药物中的用途。

在一些实施方案中，本发明的抗体是嵌合抗体、人源化抗体或人抗体。

在一些实施方案中，本发明的抗体是单克隆抗体。