[发明专利]与Tau蛋白具有亲和力的2-芳基喹喔啉类化合物及其制备方法与应用

说明书

本发明提供一种与Tau蛋白具有亲和力的2‑芳基喹喔啉类化合物，其结构如式(I)所示：本发明还提供了式(I)化合物的制备方法。该类化合物可直接作为检测体内或组织样本中神经纤维缠结的荧光探针，当用于核医学显像时，需使用合适的放射性同位素对其进行标记。该类化合物尤其用于诊断包括阿尔茨海默病在内的具有神经纤维缠结(Tau蛋白沉积)特征的患者。

技术领域

本发明涉及放射性药物化学和临床核医学技术领域，具体地说，涉及一种与Tau蛋白具有高亲和力的2-芳基喹喔啉类化合物及其制备方法与应用。

背景技术

进行性发展的致死性神经退行性疾病阿尔茨海默症(Alzheimer's Disease，AD)已成为继肿瘤，心脏病和脑卒中和糖尿病之后，严重威胁老年人健康的第四大疾病。其临床表现主要为认知，记忆以及生活能力下降，且伴随神经精神症状和行为障碍。Lancet于2013年中报道，1990年中国就有193万AD患者，2000年增长为371万，在2010年达到了596万。预测全球的AD患者人数将会从2006年的2610万到2050年的1.1亿。因此对于AD的预防以及早期诊断的研究具有极其重要的意义。

导致AD的是多方面综合的因素，比如年龄，遗传，环境，脑创伤，抑郁，糖尿病，高血脂，血管疾病等。排除AD本身的复杂性，其早期准确诊断以及检测手段的缺少也阻碍了其有效治疗。目前临床对于AD的确诊只能依靠病人去世后的尸检。尸检结果揭示了AD的两大主要病理学特征：1)由Aβ多肽构成的老年斑(SPs)的沉积；2)高度磷酸化的Tau蛋白组成的神经纤维缠结(NFTs)。因此对于脑内的Aβ多肽以及Tau蛋白水平的量化具有重大应用价值。现代分子影像学具有无损伤，准确诊断并监测疾病发展的优势，近些年已得到巨大的发展。尤其是正电子发射断层(PET)扫描显像在药物开发，监测疾病的变化过程中是非常有力的工具。以Aβ沉积为靶点的PET显像剂已经有了大量的临床数据，然而脑内组织的Aβ沉积密度与神经退化及感知障碍并没有较好的相关性，可能造成假阳性的显像结果。相对于Aβ沉积，Tau蛋白在脑内的密度以及在大脑皮层的扩散有很好的相关性。因此，Tau蛋白作为AD诊断的理想靶点。其他研究也表明Tau蛋白是AD发病机制的核心因素。

国际上以Tau蛋白为靶点的PET探针已有较多的报道。THK系列化合物中，THK-5105(Okamura,N et al.Journal of Nuclear Medicine.2013,54:1420-1427)在首次临床试验中能够区别AD病人以及正常对照。但其在脑干，丘脑和皮层下白质有很高的非特异性结合，较慢的体内清除速率进一步限制了其在临床的应用。经过再次修饰的THK-5117，THK-5331目前也仅仅处于临床研究中。PBB3(Maruyama,M et al.Neuron.2013,79:1-15)对Tau蛋白具有高亲和力以及相对于Aβ蛋白的高选择性，但其具有体内不稳定性，这是由于自身化学结构存在顺反构型。几乎满足了Tau探针所有要求的T808(Cashion,D etal.International Patent WO 2011/119565A1,2011)在体内有严重的脱氟，阻碍其在临床的进一步发展，其类似物T807目前也处于实验阶段。

发明内容

本发明的目的是提供一种与Tau蛋白具有高亲和力的2-芳基喹喔啉类化合物及其制备方法与应用。

为了实现本发明目的，本发明与Tau蛋白具有亲和力的2-芳基喹喔啉类化合物，所述化合物的结构如式(I)所示：

其中，X和Y分别独立地表示N或CH；R₁位于4-7位，R₂位于2’位、3’位或4’位。