[发明专利]一种诺氟沙星组合物

说明书

技术领域

本发明涉及一种诺氟沙星药物组合物，属于制药技术领域。

背景技术

诺氟沙星是第三代氟喹诺酮类抗菌药，由日本杏林公司于1978年开发，1984年在日本首次上市，1986年在美国上市。诺氟沙星具广谱抗菌作用，尤其对需氧革兰阴性杆菌的抗菌活性高，其通过作用于细菌DNA螺旋酶的A亚单位，抑制DNA的合成和复制而导致细菌死亡。

诺氟沙星化学名为：1-乙基-6-氟-1,4-二氢-4-氧代-7-(1- 哌嗪基)-3-喹啉羧酸；分子式：C₁₆H₁₈FN₃O₃；分子量：319.24；其结构式为：

诺氟沙星的化学结构中既有氨基，又有羧基，存在溶解度的pH依赖，并在pH6.7存在等电点，故诺氟沙星在水或pH6.8的溶出介质中难溶，并会聚集成团，从而导致其溶出不佳，如果不解决这个问题，诺氟沙星的口服制剂在服用后就会出现溶解吸收差，口服生物利用度低，药效不稳定的情况。

橙皮书中收载的诺氟沙星在不同pH条件下的溶解度见表1；日本橙皮书中收载的诺氟沙星的pH—溶解度曲线图见附图1；日本橙皮书收载的诺氟沙星片的四条溶出曲线见附图2。

表1 诺氟沙星在不同pH下的溶解度

针对诺氟沙星原料自有的特性而造成的制剂溶出不佳的情况，中国专利CN101502496 B、CN106389376 A和CN104606165 A均采用了β-环糊精包合工艺来解决，但是环糊精本身具有一定的肾毒性，其安全性值得关注；中国专利CN105343028 A将原辅料用挤出滚圆法制备微丸并流化床包薄膜衣来解决上述问题，但是其工艺复杂，实现工业化生产有难度。

发明内容

发明目的：提供一种简单的，工业化容易实现的方法，解决诺氟沙星制剂溶出不理想的问题。

本发明的另一个目的是提供一种与原研一致，符合一致性评价要求的诺氟沙星制剂。

技术方案：

须说明是，本发明技术方案有三个关键点：一、必须使用本说明书中要求的粒径分布的原料来制备制剂；二、必须在处方中添加乳糖作为填充剂；三、必须在处方中添加羧甲基纤维素钠作为崩解剂。在实验中，我们发现只有用特定粒度分布的原料制备的制剂可以同参比制剂的溶出相一致；同时，不添加乳糖的情况下，即使采用特定粒径的原料来制备制剂，其溶出曲线也达不到理想的要求；另外，若不选用羧甲基纤维素钠或羧甲基纤维素作崩解剂，其溶出曲线同样达不到理想的要求。

本发明的技术方案是：一种诺氟沙星组合物，包括诺氟沙星、乳糖、交联羧甲基纤维素钠及其他药学上可接受的辅料，所述药学上可接受的辅料包括填充剂和润滑剂，所述诺氟沙星粒度分布在200μm≤D90≤300μm范围。

填充剂选自乳糖、微晶纤维素，优选乳糖或乳糖和微晶纤维素的混合物，在实验中，我们发现，乳糖对于制剂的溶出有着无可替代的作用，这与其在处方中的比例不呈正相关关系，实际上，乳糖在处方中的比例在7%-40%之间均可以很好的改善溶出，保证制剂的质量。

崩解剂选自交联羧甲基纤维素钠、交联羧甲基纤维素钙、交联羧甲基纤维素，优选交联羧甲基纤维素钠和交联羧甲基纤维素，最优选是交联羧甲基纤维素钠。实验中，我们筛选了不同的崩解剂对制剂的影响，发现交联羧甲基纤维素钠和交联羧甲基纤维素是适宜的崩解剂。

选用的润滑剂可以是二氧化硅或硬脂酸镁的一种或两种，以提高混粉流动性来应对制备胶囊和片剂的实际需要。

本发明优选的技术方案，所述诺氟沙星组合物（规格为100mg）中，含有200μm≤D90≤300μm的诺氟沙星45~72%，乳糖7%~40%，微晶纤维素0~33%，交联羧甲基纤维素钠10%~15%，二氧化硅0.5%~1.0%。

用激光粒度仪检测诺氟沙星原料药的粒径。

f2因子法因为计算简单、判定结果可靠，作为评价体外溶出曲线相似性的方法，已经被美国FDA和欧盟EMA收载并推荐使用。f2的值的范围在0～100，f2越大，两条曲线的相似性越高。FDA与EMEA规定：若受试与参比制剂的溶出曲线间的f2值不小于50，则认为两者相似。因此，我们使用f2因子法评价溶出曲线的相似性。