[发明专利]抗蛋白吸附的光增敏型缺氧应激阳离子载体的制备与应用

权利要求书

1.一种抗蛋白吸附的光增敏型缺氧应激阳离子载体，其特征在于该载体以阳离子聚合物为骨架首先引入两性离子甜菜碱单体，进一步偶联含有缺氧敏感偶氮苯结构的疏水分子以及光敏剂，该阳离子衍生物具有两亲性，在水中可自组装形成纳米粒，可有效负载药物；甜菜碱两性离子结构有效降低纳米粒的蛋白吸附率及细胞膜相互作用，能减少其网状内皮系统(RES，reticulo-endothelial system)吞噬率，延长纳米粒血循环时间，有益于纳米粒肿瘤被动靶向作用；纳米粒靶向蓄积肿瘤组织后，经激发光照射，纳米粒中光敏剂消耗微环境氧气产生单线态氧实现光动力学治疗；纳米粒偶氮苯结构响应高度乏氧微环境被还原断裂，纳米粒解组装促进其负载的药物释放，显著提高病灶区药物浓度和生物利用度，并且联合光动力治疗产生协同抗肿瘤效果；该阳离子衍生物结构通式如下：

D_n-CLP-(AZO_m+PS_r)

其中所述的CLP分子量600～100000D；接枝率为共价偶联到阳离子聚合物的分子与聚阳离子的总氨基摩尔百分比；D为甜菜碱结构单体；n为阳离子聚合物上甜菜碱单体的接枝率，所述的甜菜碱单体接枝率为5％-80％；AZO为含偶氮苯结构的连接臂分子，m为阳离子聚合物上AZO的接枝率，所述偶氮苯的接枝率为5％-80％；PS为光敏剂，r为阳离子聚合物上接枝PS的接枝率，所述光敏剂的接枝率为1％-15％。

2.如权利要求1所述的一种抗蛋白吸附的光增敏型缺氧应激阳离子载体，其特征在于聚阳离子选自聚氧乙烯亚胺、聚赖氨酸、聚酰胺基胺、聚丙烯亚胺、壳聚糖。

3.如权利要求1所述的一种抗蛋白吸附的光增敏型缺氧应激阳离子载体，其特征在于甜菜碱结构母核选自羧酸基甜菜碱和磺基甜菜碱。

4.如权利要求1所述的一种抗蛋白吸附的光增敏型缺氧应激阳离子载体，其特征在于含缺氧敏感偶氮苯结构的连接臂分子选自4-苯偶氮基苯酚、4-氨基-偶氮苯、4-氨基-2，3-二甲基偶氮苯，偶氮苯甲酸、偶氮苯乙酸、偶氮苯-4，4′-二羧酸、偶氮苯甲酰氯、偶氮苯乙酰氯、偶氮苯-4，4′-二羰酰氯。

5.如权利要求1所述的一种抗蛋白吸附的光增敏型缺氧应激阳离子载体，其特征在于光敏剂选自原卟啉、吲哚青绿、美叶绿酸a、紫红素18、二氢卟吩及其羟基、羧基衍生物。

6.如权利要求1所述的一种抗蛋白吸附的光增敏型缺氧应激阳离子载体，其特征在于制备方法包括下列步骤：

(1)通过迈克尔加成或酰胺化反应将含甜菜碱结构的分子修饰聚阳离子得到衍生物D_n-CLP；

(2)含缺氧敏感偶氮苯结构的连接臂分子经活化剂活化其羧基或直接用其酰氯基团与D_n-CLP聚合物的游离氨基通过酰胺化反应偶联得到D_n-CLP-AZO_m；

(3)光敏剂分子的羧基经活化剂活化与D_n-CLP-AZO_m聚合物的游离氨基通过酰胺化反应偶联得到：D_n-CLP-(AZO_m+PS_r)。

7.如权利要求1所述的一种抗蛋白吸附的光增敏型缺氧应激阳离子载体，其特征在于其可物理负载的药物包括喜树碱类、紫杉烷类、蒽醌类、蒽环类、长春碱类、嘌呤拮抗剂、嘧啶拮抗剂、叶酸拮抗剂、黄铜类抗肿瘤化药；质粒、siRNA、shRNA、Aptamer、肽核酸、反义RNA、反义DNA等核酸类药物。

8.如权利要求1所述的一种抗蛋白吸附的光增敏型缺氧应激阳离子载体，其特征在于其具有两亲性，在水介质中自组装形成纳米粒，可负载化疗药物，并采用下列方法中任意方法制备得到：

(1)将抗蛋白吸附的光增敏型缺氧应激阳离子载体分散于水中，得到聚合物纳米粒；将化药用药学可接受有机溶剂溶解，与前述聚合物纳米粒溶液混合得到预制备溶液；将预制溶液经超声或高压均质法处理后，采用透析、超滤或者蒸发除去有机溶剂，制得粒径为30-300nm的抗蛋白吸附的光增敏型缺氧应激阳离子载药纳米粒；

(2)抗蛋白吸附的光增敏型缺氧应激阳离子载体与药物溶于药学可接受有机溶剂，经减压蒸发于瓶壁形成薄膜后，以水搅拌复溶或分散，经过超声或高压均质处理，制得粒径为30-300nm的抗蛋白吸附的光增敏型缺氧应激阳离子载药纳米粒。