[发明专利]一种正十六烷氧丙基替诺福韦酯合成工艺的改进方法

说明书

技术领域

本发明属于有机合成的技术领域，具体的涉及一种正十六烷氧丙基替诺福韦酯合成工艺的改进方法。

背景技术

正十六烷氧丙基替诺福韦酯(Hexadecyloxy propyl tenofovir，CMX157)，化学名为(R)-9-{2-[(正十六烷氧丙基)膦酸甲氧]丙基}腺嘌呤，属于核苷类抗乙肝病毒药物，通过模拟天然核苷的结构，与HBV病毒的天然底物dNTP竞争HBV的结合位点，嵌入正在合成的病毒DNA链，终止DNA链的延长，从而抑制HBV病毒的DNA聚合酶和逆转录酶的复制，最终抑制病毒复制。替诺福韦含有磷酸基团，在生理pH条件下通常因带负电荷而极性太强，不易通过生物膜，因此口服生物利用度较差。Chimerix公司为解决此问题，开发了其前药CMX157。CMX157给药后在体内转化为替诺福韦，在肝细胞中释放高浓度的具有药理活性的代谢产物替诺福韦二磷酸(TFV-DP)，增加其生物利用度。该药有较高的抗病毒活性，不良反应少。

ContraVir公司的原研合成路线(Antimicrob.Agents Chemother.2007，51，3505-3509)为：

(R)-(+)-9-(2-羟丙基)腺嘌呤(9)经三苯甲基保护得化合物(11)，DESMP水解、氯代后与3-正十六烷氧基丙醇(HDP)反应得化合物(10)，化合物(10)和(11)缩合反应后制备得到中间体(8)，中间体(8)脱保护基得到CMX157。但该方法操作繁琐，收率偏低(41％)；原料DESMP价格较贵，且结构中含有磺酸酯结构，为潜在基因毒性物质，不利于产品质量控制；NaH为强碱性化合物，需无水操作，不利于规模化生产。

WO2012041015Al和CN106565785报道了CMX157的另外一种制备方法：以PMPA(5)和正十六烷基溴(2)为起始原料，正十六烷基溴(2)与1，3-丙二醇(3)反应制得3-正十六烷氧基丙醇(4)，然后(4)与PMPA(5)经光延反应得CMX157(1)。但该方法中光延反应单取代选择性较差，存在副产物；同时PPh₃产生的副产物极性与化合物(1)相当，在后处理时不易除去，需进行多次萃取、洗涤，导致收率偏低(粗品收率56％)，且不利于产品质量控制。

发明内容

为了解决现有合成工艺中操作繁琐、收率较低及后处理困难等缺点，本发明提供了一种正十六烷氧丙基替诺福韦酯合成工艺的改进方法，对反应路线、反应试剂和条件、后处理及纯化进行了改进优化，提高了产品的收率和纯度，简化了工艺操作，降低了生产成本，后处理方便，具有较高的实用性。

本发明提供了一种正十六烷氧丙基替诺福韦酯合成工艺的改进方法，合成路线如下：

一种正十六烷氧丙基替诺福韦酯合成工艺的改进方法，按照下述步骤进行：

(1)正十六烷基溴(2)与1，3-丙二醇(3)溶于非质子溶剂中，在碱性条件下，取代反应制得3-正十六烷氧基丙醇(4)；

(2)(R)-9-[2-(磷酸甲氧基)丙基]腺嘌呤(5)在无水溶剂中，与一定比例的卤化剂反应制得(R)-9-[2-(二氯膦酸甲氧)丙基]腺嘌呤(6)；

(3)(R)-9-[2-(二氯膦酸甲氧)丙基]腺嘌呤(6)在无水溶剂中，在碱性条件下，与3-正十六烷氧基丙醇(4)反应制得(R)-9-{2-{[二(正十六烷氧丙基)]膦酸甲氧}丙基}腺嘌呤(7)；

(4)(R)-9-{2-{[二(正十六烷氧丙基)]膦酸甲氧}丙基}腺嘌呤(7)水解制得(R)-9-{2-[(正十六烷氧丙基)膦酸甲氧]丙基}腺嘌呤(1)粗品；

(5)(R)-9-{2-[(正十六烷氧丙基)膦酸甲氧]丙基}腺嘌呤(1)粗品经重结晶得到正十六烷氧丙基替诺福韦酯(1)。

所述步骤(2)中的卤化剂选自氯化亚砜、草酰氯、三氯化磷、五氯化磷、三光气、三氯氧磷、NCS，本发明优选为氯化亚砜；((R)-1-(6-氨基-9H-嘌呤-9-基)丙烷-2-基氧基)甲基膦酸(7)与氯化亚砜的摩尔量比为1∶1～2。