[发明专利]二氢杨梅素在制备抗流感病毒药物中的应用

说明书

本发明公开了二氢杨梅素在制备抗流感病毒药物中的应用。所述流感病毒为甲型流感病毒，优选为H1N1、H3N2、H5N1、H7N1、H7N2、H7N3、H7N7、H7N9、H9N2或H10N8。所述二氢杨梅素抗甲型流感病毒中的作用机制是通过与PB2cap蛋白的结合抑制核糖核蛋白复合物vRNP活性，制备用于预防和治疗流感的药物。其中，二氢杨梅素与流感病毒PB2cap蛋白结合的位点为432位的组氨酸(His432)，357位的组氨酸(His357)，404位的苯丙氨酸(Phe404)，323位的苯丙氨酸(Phe323)，361位的谷氨酸(Glu361)，376位的赖氨酸(Lys376)，363位的苯丙氨酸(Phe363)，429位的天冬酰胺(Asn429)。

技术领域

本发明涉及二氢杨梅素在抗甲型流感病毒药物中的应用，属于医药技术领域。

背景技术

流感作为一种病毒性传染病严重威胁人类的健康和阻碍社会经济的发展。甲型流感病毒每年引起全球的感染病例多达上亿人次，具有高致病率和高致死率的特点。历史上共爆发了四次流感病毒引起的大流行，都是由动物源性流感病毒跨越了宿主屏障所致。1997年，香港发生人感染禽流感病毒H5N，1导致人类呼吸道疾病和死亡的疫情并蔓延至多个国家，致死率更是高达50％，加剧了人们对于高致病禽流感病毒的恐慌。在2013年3月，中国首次出现人感染H7N9病例，并快速进展为肺炎、呼吸衰竭、呼吸窘迫综合征，死亡、病死率约为40％。截止到2017年6月，全球报告感染H7N9共1538例，中国内地就报告732例，而且两例H7N9感染者病毒已发生变异。流感的防治，尤其是药物的防治已是迫在眉睫。

迄今为止，临床上使用的抗流感病毒药物主要是：M2离子通道抑制剂(金刚烷胺、金刚烷乙胺)；NA抑制剂(奥司他韦、扎那米韦、帕拉米韦)；广谱的RNA聚合酶抑制剂(利巴韦林、法匹拉韦)，但在抗病毒药物使用过程中逐渐产生耐药株，还有考虑到这些药物产生的神经毒性，使得人们迫切的寻找新型的抗甲型流感病毒药物和策略。

甲型流感病毒是由HA、NA、M、NS、PA、PB1、PB2、NP八个全基因组构成，其中PA、PB1、PB2构成了RNA聚合酶，介导着病毒的转录和复制。由于甲型流感病毒的表面抗原极易突变，科研工作者将重心转移至高度保守的RNA聚合酶上，设计和开发相应的抑制剂，成为抗流感药物研究的一个新方向。。流感病毒RNA聚合酶复合体是由PB1、PB2和PA三个亚基组成，其中PB2亚基多功能碱性蛋白，由759个氨基酸组成，具有一个特异的亲核序列区，其作用是在病毒基因组转录时，参与识别招募宿主mRNA的5’端帽子结构作为转录的引物，PB2cap的结合位点位于318～483位氨基酸残基区域。PB2与宿主细胞mRNAs的5’端帽状结构的结合是转录病毒mRNA的起始步骤，如果我们能找到一类能与PB2帽状结构结合位点更紧密结合的小分子，这类小分子能竞争性地占据PB2帽状结构结合位点，那么便能从源头阻断流感病毒在体内的复制。

近年来，有不少研究发现，很多黄酮、鞣酸、生物碱及萜类化合物具有不同程度的抗流感作用，因此天然来源的单体化合物是抗流感药物的重要来源。我们前期研究发现黄酮多酚类的小分子中药单体能够有效的抗甲型流感病毒，如黄芩苷、槲皮素、木犀草素等。二氢杨梅素是一种藤茶类黄酮类化合物，广泛存在于葡萄科蛇葡萄属植物中，研究发现二氢杨梅素具有抗肿瘤、抗氧化、降血压、抑制体内血栓形成等多种药理活性。

发明内容

本发明的目的在于从天然产物中发现一种新型的抗流感病毒抑制剂。所述的二氢杨梅素，具有显著的抗甲型流感病毒的活性，可以作为新的抗流感病毒药物和先导化合物进行开发，具有广泛的应用前景。具体地，本发明发现二氢杨梅素能够抑制甲型流感病毒，能特异性地破坏PB2cap和宿主细胞帽状结构的相互结合，影响病毒的复制，可作为新型抗甲型流感先导化合物进行研发。

在本发明的技术方案中所述的二氢杨梅素的结构如式I所示，

所述二氢杨梅素可抑制甲型流感病毒H1N1和H3N2在宿主细胞中的复制。