[发明专利]一种阿地溴铵吸入型粉雾剂及其制备方法

说明书

本发明公开了一种阿地溴铵吸入型粉雾剂及其制备方法，属于制药领域。所述阿地溴铵吸入型粉雾剂，由胶囊和胶囊填充物组成，胶囊填充物含有：阿地溴铵1份，研磨乳糖3～5份，喷雾干燥乳糖7～10份，结晶乳糖22～27份。本发明利用小粒度范围的研磨乳糖与较大粒度范围的喷雾干燥乳糖复配，使喷雾干燥乳糖的表面结合位点被研磨乳糖牢固吸附，预处理之后的喷雾干燥乳糖对药物颗粒的吸附力大幅减少，但依然保持较好的流动性。与结晶乳糖与阿地溴铵混合最终得到流动性好、雾化性能佳的阿地溴铵粉雾剂。本发明产品可以搭配普通国产胶囊填充机制备得到，具有较好的市场前景和推广价值，其性能指标可以到达国外产品的水平，具有重大意义。

技术领域

本发明属于制药领域，具体涉及一种阿地溴铵吸入型粉雾剂及其制备方法。

背景技术

阿地溴铵(aclidinium bromide)其化学名为(3R)-(2-羟基-2,2-二噻吩-2-基乙酰氧基)-1-(3-苯氧丙基)-1-氮杂双环[2.2.2]辛烷溴化物。阿地溴铵属于吸入性长效抗M胆碱药，该药为选择性M3受体拮抗剂，可用于长期维持治疗慢性阻塞性肺疾病(COPD)相关的支气管痉挛(肺部气道变窄)，包括慢性支气管炎和肺气肿。阿地溴铵是继异丙托溴铵和噻托溴铵后，第3个上市的抗胆碱能支气管扩张药，其起效速度比噻托溴铵快，接近于异丙托溴铵。

粉雾剂包含载体和药物颗粒，常用的载体有乳糖、甘露醇等。载体的粒径一般大于50μm，药物颗粒的粒径一般小于10μm，两者经过充分的混合、使药物微粉吸附于载体表面，再填充于特定容器中。理想的粉雾剂是在加工和填充时，载体与药物粒子具有一定的内聚力，混合物不易分离，而在经吸入器吸入时，药物可最大限度地从载体表面分离，混悬于吸入气流中，进入细支气管，发挥药物作用。

实际上，由于载体表面性质与药物颗粒表面性质复杂，受环境的影响因素较多，吸入时，能从载体分离的药物颗粒只是少部分而已，如《中国药典》2015版第四部吸入制剂项中要求粉雾剂的微细粒子剂量(脱离出的微细药物粒子百分比)应不少于每吸主药含量标示量的15％。由于不同药物颗粒的表面性质差别较大，需要通过筛选不同的载体和混合工艺，才能使制备得到的粉雾剂符合上述要求。

阿地溴铵粉雾剂于2012年7月获美国FDA批准上市，商品名为Tudorza Pressair。所述Tudorza Pressair粉雾剂是多剂量的制剂，多次药量的药粉和给药器预先组装在一起，不可拆散，可以给药很多次。而且它还属于储库型的粉雾剂，因为全部药粉装在给药器的药粉容器里的。每次给药时，吸入器会自动分配14mg的含药粉末(含有400μg的阿地溴铵)供吸入给药，可吸30次或60次。用量为每次一吸，每天2次，目前该Tudorza Pressair产品暂未在国内上市。由于药物粉末是由作为载体的乳糖大颗粒和作为活性物的阿地溴铵小颗粒组成，其密度、颗粒体积有较大差别，密度大、体积小的颗粒倾向于沉降于容器底部，会造成药物严重分布不均匀。这需要苛刻的制备工艺，还需配备精度高、结构复杂的给药装置才能解决以上问题。在国内，该储库型的给药装置在市场上未发现有供应，对国内研发该药物形成严重制约。

而单剂量粉雾剂，如胶囊型粉雾剂，单位剂量的药粉预先填充于胶囊内部，每次给药时需要把一个胶囊放入给药器中进行操作后吸入给药。胶囊型粉雾剂一般不存在药粉沉降导致的药物含量均匀性问题，但是依然存在药粉预填充时的填充量均匀性问题。如Tudorza Pressair一次剂量的药粉为14mg，如此小的填充量，对填充设备的填充精度要求极高，即使购买昂贵的填充设备也未必能很好解决填充均匀性问题。

如果从增加药物粉末的流动性方面考虑，增加粉体的流动性，的确可以降低对高精密胶囊填充机的依赖，使之能在普通国产填充剂下完成。一般的，为了增加药物粉末的流动性可以加入少量润滑剂，如胶态二氧化硅、硬脂酸镁等，但是该类物质水溶性差，吸入后容易沉积在气管壁上，对表皮细胞伤害较大。