[发明专利]哌马色林的制备方法

说明书

技术领域

本发明属于化学合成技术领域，具体涉及一种哌马色林的制备方法。

背景技术

2016年4月29日，美国FDA批准了美国生物制药公司Acadia Pharmaceuticals的帕金森药物哌马色林（Nuplazid，pimavanserin，1-(4-氟苄基)-3-(4-异丁氧基苄基)-1-(1-甲基哌啶-4-基)脲），其成为首个获批治疗帕金森（PD）患者所经历幻觉和妄想等精神症状的药物。常规的帕金森病疗法所包含的药物刺激多巴胺来治疗患者的运动症状，如震颤、肌肉僵硬和行走困难。哌马色林具有一种新颖的选择性作用机制，以全新的作用方式治疗幻觉和妄想，该药不具有多巴胺受体活性，并不干扰患者的多巴胺能疗法，因此不会影响帕金森患者的运动功能。哌马色林的获批，标志着帕金森病性精神病临床治疗的重大里程碑。

目前国内外已公开采用以下方法制备哌马色林：

1.Teva公司的专利WO 2016141003公开了以4-异丁氧基苯甲醛为起始原料制备哌马色林。其路线如下：

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该路线以4-异丁氧基苯甲醛氨化还原得到4-异丁氧基苄胺，然后和羰基二咪唑（CDI）反应，得到N-( 4-异丁氧基苯基)-1H-咪唑-1-甲酰胺,再与N-(4-氟苯基)-1-甲基哌啶-4-胺反应得到哌马色林。该路线要使用镍-氢还原，危险性高，还使用了由剧毒、高危险的光气生产地羰基二咪唑。

2. 国内公司的专利CN 105481757A公开了以4-氟苄胺为起始原料制备哌马色林。其路线如下：

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该路线以N-(4-氟苯基)-1-甲基哌啶-4-胺起始原料，与氯甲酸苄酯反应，生成氨基甲酸酯衍生物，最后与4-异丁氧基苄胺反应，制备得到哌马色林，氯甲酸苄酯由光气与苄醇反应制得，本身高毒，刺激性大，对环境有污染。

3. 原研公司最近的专利WO 2017015272公开了哌马色林的合成工艺路线：

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该原研的专利方法是根据文献（T.enney L. Davis,et al J. Am. Chem. Soc.,1923，45：1816；Gerhard Müller,et al Chem Ber1965,98：1097，和Org. Prep. Proc. 1986,18:149），以N-(4-氟苄基)-1-甲基哌啶-4-胺与尿素在150℃下反应得到1-（4-氟苄基）-1-（4-甲基哌啶基）脲，然后与4-异丁氧基苄胺与1-（4-氟苄基）-1-（4-甲基哌啶基）脲在150℃下反应得到哌马色林的方法，该方法革除了有毒的试剂，将原有的羰基化试剂换成了低成本的、环保尿素，但是专利中只给出了合成路线，没有具体过程的描述或实施案例。

发明内容

本发明的目的在于提供一种工艺简单、成本低且环保的哌马色林制备的方法。

为实现上述目的，本发明采用如下技术方案：

一种哌马色林的制备方法，其是在室温下将1-(4-氟苄基)-1-(4-甲基哌啶基)脲、4-异丁氧基苯甲醛和钛酸四异丙酯溶于溶剂中，搅拌8～15h，将物料冷却至-5～0℃后，缓慢加入还原剂，反应2～10h，加入水淬灭反应，过滤，加入稀盐酸调pH至2～3，保留水相，加入氢氧化钠调pH至9～10，用乙酸乙酯萃取，加入饱和食盐水洗涤有机相，无水硫酸钠干燥，减压蒸去溶剂，得到哌马色林。其合成路线如下：

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1-(4-氟苄基)-1-(4-甲基哌啶基)脲与4-异丁氧基苯甲醛、钛酸四异丙酯的摩尔比为1:（1.0～2.0）:（1.0～2.0），优选为1:1.2:1.7。

所述溶剂为四氢呋喃或甲苯，优选四氢呋喃，其与1-(4-氟苄基)-1-(4-甲基哌啶基)脲的体积质量比为5～15 mL/g，优选为9 mL/g。

1-(4-氟苄基)-1-(4-甲基哌啶基)脲与还原剂的摩尔比为1:（0.4～1.0），优选为1:0.5；所述还原剂为硼氢化钠或硼氢化钾。

由于在后处理分离过程中1-(4-氟苄基)-1-(4-甲基哌啶基)脲会与盐酸成盐留在水相，而苯甲醛会留在有机相，因此在反应中需采用适当过量的苯甲醛尽可能地将1-(4-氟苄基)-1-(4-甲基哌啶基)脲反应完全；同时，由于醛基与脲形成的亚胺结构需钛酸四异丙酯的参与，并且需要较长的时间，因此为了减少反应时间通常需钛酸四异丙酯过量；而为了加快反应速率及使反应完全，需使用过量的硼氢化钠或硼氢化钾，且两者没有明显差异。